顱內靜脈竇血栓形成的臨床特征研究

張秋靈，劉瑤，蔣敏，周祎，殷凱，王軍

顱內靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是一種相對少見的腦血管病，主要由硬膜竇和/或腦靜脈血栓形成引起，占所有腦血管疾病的0.5%～1.0%［1］。CVST的病因復雜多樣，臨床表現可能從孤立的頭痛到局灶性神經癥狀和體征、癲癇及昏迷不等［1］。由于CVST發病原因復雜多樣、臨床表現變化多端且缺少特異性，因此CVST漏診率及誤診率均較高，但其較易于治療。近年來，隨著神經影像學技術發展及相關科室對CVST的認識逐漸深入，CVST早期診斷率逐漸提高。本研究為回顧性研究，旨在通過對126例CVST患者的危險因素、臨床表現、影像學特征、治療及預后情況等進行分析及總結，以提高臨床對CVST的認識，減少漏診誤診。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010—2018年在南京大學醫學院附屬鼓樓醫院住院的CVST患者126例，納入標準：（1）年齡≥16歲；（2）首次發病；（3）符合CVST的診斷標準，并經顱腦磁共振成像（MRI）、增強靜脈竇成像（MRV）證實為CVST［1］。 排除標準：（1）既往有CVST病史者；（2）合并惡性腫瘤、嚴重心肺疾病、顱腦損傷等直接影響臨床轉歸及預后的疾病者。

1.2 方法 回顧性分析所有患者的病歷資料，記錄其人口學特征（包括性別、年齡）、首診情況及危險因素、臨床表現、D-二聚體檢測結果、顱腦影像學檢查結果、治療及預后，其中顱腦影像學結果由經驗豐富的神經放射科醫生確認；分別于入院時、入院21 d采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）進行預后評估，并記錄21 d 死亡情況。

1.3 mRS評分標準 完全沒有癥狀計0分；能完成所有經常從事的職責和活動計1分，為盡管有癥狀但未見明顯殘障；不能完成所有以前能從事的活動但能處理個人事務而不需幫助計2分，為輕度殘障；需要一些協助但行走不需要協助計3分，為中度殘障；離開他人協助不能行走及不能照顧自己的身體需要計4分，為重度殘障；臥床不起、大小便失禁、須持續護理和照顧計5分，為嚴重殘障；死亡計6分；以mRS評分0～3分為輕癥，4～6分為重癥。

1.4 統計學方法 所有數據由專職人員錄入，采用SPSS 19.0統計學軟件包進行數據分析，采用描述性分析，其中計數資料以百分數表示，計量資料以（±s）表示。

2 結果

2.1 人口學特征 本組126例CVST患者中男41例（32.5%），女85例（67.5%），男女比例為1：2.1；發病年齡為16～80歲，平均年齡（37±15）歲，其中年齡為16～20歲者12例（9.5%），21～35歲者61例（48.4%），36～50歲者25例（19.8%），51～65歲者21例（16.7%），≥66歲者7例（5.6%）。

2.2 首診情況及危險因素 本組126例CVST患者中首診于急診者65例（52.6%），首診于專科門診者61例（48.4%）。排在前五位的危險因素：妊娠及產褥相關疾病45例（35.7%），免疫系統疾病、病因不明各18例（14.3%），中樞神經系統感染、鼻竇炎/中耳炎/乳突炎各11例（8.7%），血液系統疾病8例（6.3%），敗血癥5例（4.0%），詳見表1。

表1 126例CVST患者危險因素〔n（%）〕Table 1 Risk factors of CVST in the 126 involved patients

2.3 臨床表現 本組126例CVST患者中頭痛101例（80.2%）、惡心嘔吐57例（45.2%）、意識障礙37例（29.4%）、抽搐36例（28.6%）、偏癱16例（12.7%）、視物模糊10例（7.9%）、言語不清8例（6.3%）。

2.4 D-二聚體檢測結果 本組126例CVST患者D-二聚體為 0.10～55.32 mg/L，平均（4.15±3.07）mg/L，其中D-二聚體升高（≥0.50 mg/L）者109例（86.5%），另17例（13.5%）D-二聚體正常。

2.5 顱腦影像學檢查結果 本組126例CVST患者均首選顱腦CT檢查，懷疑CVST者再行顱腦MRI或MRV及增強MRV檢查確診。血栓部位：橫竇109例（86.5%）、乙狀竇91例（72.2%）、上矢狀竇52例（41.3%）、竇匯13例（10.3%）、直竇6例（4.8%）；累及靜脈竇數量：1個31例（24.6%）、2個53例（42.1%）、3個29例（23.0%）、4個及以上8例（6.3%）；腦實質病變：腦梗死24例（19.0%），腦出血22例（17.5%），無腦實質病變80例（63.5%）。

2.6 治療及預后 本組126例CVST患者均給予低分子量肝素100 U/kg皮下注射，1次/12 h，7～10 d后改為口服華法林治療并使國際標準化比值（INR）維持在2～3至少3個月以上；4例患者因腦出血量大而行開顱血腫清除術。本組126例CVST患者入院時輕癥105例（83.3%）、重癥21例（16.7%），入院21 d輕癥116例（92.1%）、重癥10例（7.9%），其中死亡4例，病死率為3.2%。本組126例CVST患者入院時、入院21 d mRS評分詳見表2。

表2 126例CVST患者入院時、入院21 d mRS評分〔n（%）〕Table 2 The mRS score of the 126 involved patients with CVST at admission and 21 days after admission

3 討論

3.1 CVST的發病率 CVST是一種特殊類型腦血管疾病，以腦靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙導致顱內高壓為主要特征，占所有腦血管疾病的0.5%～1.0%［1］。研究表明，CVST好發于中青年，女性發病率約是男性的3倍，而這種明顯的性別差異可能是由于諸多與CVST相關的性別特異性因素所導致，如妊娠、口服避孕藥及圍生期等［2-4］。荷蘭的一項研究結果顯示，成年人CVST發病率為1.32/10萬，其中31～50歲的女性CVST發病率為2.78/10萬［5］。本研究結果顯示，CVST患者男女之比為1：2.1，女性患者數量為男性患者的兩倍多；發病年齡從16～80歲不等，但以21～35歲較集中，提示青年女性CVST較高發，與上述研究報道基本一致。需要指出的是，本研究中65例患者（52.6%）首診于急診，提示CVST患者急性起病較多見，而急診科醫生對該病的認識已有所提高。

3.2 CVST的病因及發病機制 靜脈血栓形成與溶解機制失衡是CVST的主要病理生理機制，但CVST的病因復雜多樣，凡是可導致血液高凝狀態、靜脈血流異常及靜脈壁炎性反應的疾病均可引起CVST。研究表明，CVST的主要危險因素包括血栓性疾病、腫瘤、血液系統疾病、妊娠及產褥期、系統性炎癥性疾病、局部感染等［6-7］，而女性產褥期CVST發生率達10/10萬并占所有CVST的5%～20%［8］；孕產婦有兩個CVST發病高峰：第一個發病高峰為妊娠前3個月，其原因可能與血液高凝狀態有關；第二個發病高峰為產褥期，其原因可能與分娩后感染、脫水、分娩創傷、硬膜外麻醉后低顱內壓等有關［9］。本研究結果顯示，妊娠及產褥相關疾病（35.7%）是CVST的首位危險因素，與上述文獻報道相符；包括干燥綜合征、腎病綜合征、系統性紅斑狼瘡、抗心磷脂抗體綜合征在內的免疫系統疾病（14.3%）占據CVST危險因素的第二位，提示免疫系統疾病對CVST的影響不容忽視［10-11］；包括血小板增多癥、再生障礙性貧血、易栓癥、自身免疫性溶血性貧血、淋巴瘤在內的血液系統疾病雖占據CVST危險因素的第五位，但不容忽視。本研究結果還顯示，感染性疾病中樞神經系統感染、鼻竇炎/中耳炎/乳突炎、膿毒癥等也是CVST的危險因素，而流行性出血熱等少見疾病也可引發CVST，提示臨床應進一步加強對CVST的危險因素研究，以更好地減少誤診及避免漏診。

3.3 CVST的臨床表現 CVST患者主要臨床表現為顱內高壓、全腦及局灶性腦損傷癥狀、抽搐等［3］，臨床接診急性或亞急性頭痛、抽搐發作、偏癱偏麻、不同程度意識障礙及精神異常患者時均應考慮CVST的可能［12］，而頭痛雖是CVST患者最常見的臨床癥狀，但除非頭痛持續不緩解或合并其他臨床癥狀，否則孤立性頭痛常不會引起臨床重視、考慮CVST等。本組126例CVST患者中頭痛是最常見的臨床癥狀（80.2%），其次為惡心嘔吐57例（45.2%）且常與頭痛同時出現，再次為意識障礙（29.4%）、抽搐（28.6%）、偏癱（12.7%）、視物模糊（7.9%）、言語不清8例（6.3%），與上述文獻報道基本一致。CVST的臨床表現復雜多樣并易對臨床醫生造成干擾，不利于臨床早期發現該病，易造成漏診、誤診，有文獻報道CVST患者誤診率可達50%以上［13］。因此，結合患者基礎疾病及臨床表現，臨床高度懷疑CVST時應積極完善相關檢查以明確診斷，減少漏診、誤診。

3.4 CVST的影像學檢查 顱腦CT檢查作為腦部疾病急診首選檢查方法，能快速診斷顱內出血等，但其對CVST的診斷準確率較低。有研究結果顯示，CVST患者顱腦CT檢查陽性率僅為36%左右，并多需要經驗極其豐富的神經放射科醫生進行診斷［14］，且顱腦CT檢查結果陰性并不能排除CVST。目前，CVST的確診多需經顱腦MRI、MRV或數字減影血管造影（DSA）檢查，其中CVST患者顱腦MRI平掃可見受累靜脈竇變窄或竇內血液流空信號消失，并表現為不同時期血栓信號影等；MRV檢查可見受累靜脈竇不顯影或顯示不清，增強MRV則可見更明顯的充盈缺損。此外，顱腦DSA檢查雖是診斷CVST的“金標準”，但其為有創性檢查、操作復雜且不能顯示CVST后腦組織繼發性改變，還可因靜脈竇發育異常而出現假陽性，因此顱腦DSA檢查并不能作為CVST的常規或首選檢查手段，臨床實踐中多是在顱腦MRV不能確診CVST時才會考慮進一步行顱腦DSA檢查［3］。因此，顱腦MRI、MRV檢查尤其是顱腦增強MRV檢查是目前最佳的無創CVST診斷手段［1，12，14］。

3.5 CVST的血栓部位及腦實質損傷 一項針對1 144例CVST患者的多中心研究結果顯示，橫竇血栓最多見（73.4%），其次為乙狀竇血栓（39.8%）和矢狀竇血栓（38.9%），其中累及靜脈竇數量≥2個者占51.8%，而在腦實質損傷方面，并發腦梗死者占19.1%，并發腦出血者占3.8%，并發出血性腦梗死者占17.3%［7］。本組126例CVST患者中血栓位于橫竇者最多見（86.5%），其次為乙狀竇血栓（72.2%），上矢狀竇血栓（41.3%）較少見，竇匯血栓（10.3%）及直竇血栓（4.8%）則明顯減少，其中累及2個靜脈竇者占42.1%，與上述研究結果相符；但本研究中并發腦梗死者占19.0%，并發腦出血者占17.5%，與上述研究結果不完全一致，分析其原因與本研究樣本量較小有關，后期仍需繼續收集相關病例以進一步觀察。

3.6 D-二聚體對CVST的診斷價值 D-二聚體診斷靜脈血栓形成靈敏度較高但特異度較低，荷蘭一項研究發現，D-二聚體診斷CVST的靈敏度為97.8%，特異度為84.9%，陽性預測值為33.1%，陰性預測值為99.8%［15］。本組126例CVST患者平均D-二聚體為（4.15±3.07）mg/L，其中D-二聚體升高（≥0.50 mg/L）者占86.5%，D-二聚體正常者占13.5%，因此臨床發現有CVST相關臨床表現、危險因素且D-二聚體升高的患者時，需高度懷疑CVST，應積極完善顱腦影像學檢查以明確診斷，而D-二聚體陰性并不能完全排除CVST，也需進一步完善顱腦影像學檢查以排除CVST。僅有孤立性頭痛而沒有其他神經系統癥狀或體征、沒有CVST危險因素且D-二聚體陰性的患者，基本可以排除CVST。

3.7 CVST的治療及預后 CVST的治療主要包括急性期治療和長期治療，其中急性期治療的目的是防止血栓進展并盡可能地使阻塞的靜脈竇再通，而長期治療的目的則是防止血栓復發。目前，抗凝治療仍是CVST患者急性期首選治療方案，同時也是基礎治療方案［1，3，12］。抗凝治療有效可降低CVST患者全身高凝狀態，減少血栓的擴散及進展，預防CVST復發；CVST相關指南推薦，無抗凝禁忌證的CVST患者無論是否并發顱內出血均應盡早進行抗凝治療［3，12］。CVST患者急性期常用抗凝藥物包括普通肝素和低分子量肝素，而與普通肝素相比，按患者體質量調整劑量的低分子量肝素皮下注射更為有效，且引起出血的風險較低［16］。CVST患者急性期抗凝治療后一般應繼續口服抗凝藥物進行長期治療，常用藥物為華法林；原則上，華法林應與低分子量肝素重復使用3～5 d并在INR達到2～3后停止使用低分子量肝素，并定期根據INR調整華法林用量以使INR維持在2～3，但口服抗凝藥物治療持續時間應根據個體遺傳因素、誘因、復發、隨訪情況及可能的出血風險等綜合考慮［13］。本組126例CVST患者均先給予低分子量肝素100 U/kg皮下注射，7～10 d后改為口服華法林治療并使INR維持在2～3至少3個月以上，其中4例患者因腦出血量大而行開顱血腫清除術。

近年來，關于CVST患者采用靜脈溶栓治療和血管內治療的研究報道越來越多［17-18］，但靜脈溶栓治療出血風險大，且目前尚缺乏比較靜脈溶栓治療CVST利弊的隨機對照研究，因此靜脈溶栓治療并未納入CVST一線治療方案［19］；血管內治療主要包括局部動脈溶栓及機械取栓、支架植入等，目前以個案報道較多，缺少大樣本研究，其適應證、治療時機及標準治療方案等尚不統一［20］。因此，靜脈溶栓治療和血管內治療在CVST患者中的有效性及安全性尚有待更多研究進一步證實［21］。

一項流行病學調查結果顯示，CVST患者總體預后良好，病死率為5%～10%［22］，而臨床表現為單純頭痛者預后較好，發病時即出現昏迷者預后較差［23］。本組126例CVST患者入院21 d輕癥116例（92.1%）、重癥10例（占7.9%）；死亡4例，病死率為3.2%，低于上述流行病學調查結果，分析其原因與臨床對CVST的認識提高、診斷及治療較及時有關。

綜上所述，CVST患者以青年女性多見，臨床表現復雜多變且缺少特異性，診斷較困難；妊娠及產褥相關疾病、免疫系統疾病及感染性疾病是CVST的主要危險因素；顱腦MRI、MRV檢查尤其是顱腦增強MRV檢查是目前最佳的無創CVST診斷手段，抗凝治療是CVST患者急性期首選治療方案，同時也是基礎治療方案，而經治療后CVST患者總體預后良好。近年來，隨著影像學檢查技術發展及臨床醫生對CVST的認識提高，越來越多的CVST患者得到了及時診斷、治療并獲得了良好預后，但仍有部分患者預后不佳，因此臨床仍需進一步研究CVST的臨床特征、病理生理特征、治療方案等，以更好地改善CVST患者預后。

作者貢獻：張秋靈進行研究的構思與設計，撰寫論文并負責文章的質量控制及審校；劉瑤進行研究實施的可行性評估；蔣敏、周袆、殷凱進行資料整理及數據收集、整理；王軍對文章整體負責。

本文無利益沖突。