妊娠期高血壓疾病患者妊娠結束后三年慢性高血壓的Nomogram預測模型構建

盧雪蓮，葉小蘭，郭麗

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是威脅我國女性健康的頭號殺手，可導致女性生活質量下降、相關性殘疾及死亡［1］，其主要危險因素包括年齡、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、吸煙及糖尿病，而妊娠期并發癥如妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders in pregnancy，HDP）也是女性CVD的危險因素。研究表明，10%～15%的孕婦會罹患HDP，而罹患HDP的孕婦未來發生CVD的風險約是未罹患HDP孕婦的2倍［2］，因此HDP常被假設為晚期CVD的一種“壓力測試”。

慢性高血壓（chronic hypertension，CH）是CVD的主要危險因素之一，而女性CH患者危害較男性CH更大［3］。近期 GAMBLE 等［4］、HAUG 等［5］研究均探討了HDP患者妊娠結束后發生CH的危險因素，但均缺乏有效的預測模型。Nomogram模型是通過整合不同變量生成的一個可優化個體預測精度的直觀評分系統，目前該模型已廣泛用于多種疾病的預后評估，但尚未見研究構建HDP患者妊娠結束后CH的Nomogram預測模型。本研究旨在構建HDP患者妊娠結束后3年CH的Nomogram預測模型，以期能早發現并有效干預存在高風險CH的HDP孕婦。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月—2017年1月在六安市第二人民醫院進行產前檢查、分娩的HDP患者324例，均符合國際妊娠期高血壓研究學會頒布的HDP診斷標準［6］：妊娠20周后SBP≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓（DBP）≥90 mm Hg，且妊娠期間無腎臟病或高血壓病史。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）正常妊娠。排除標準：（1）有CVD、妊娠期糖尿病病史者；（2）重癥HDP或子癇前期、子癇者；（3）胎兒異常及懷疑胎兒宮內生長受限（IUGR）者。本研究經六安市第二人民醫院醫學倫理委員會審核批準，所有孕婦自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 收集所有HDP患者一般資料（包括年齡、受教育程度、初產婦比例、吸煙情況、高血壓家族史），妊娠前臨床資料〔包括體質指數（BMI）、腰圍、臀圍、SBP、DBP、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）〕，妊娠期臨床資料〔包括最高BMI、最高SBP、最高DBP、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、HDL〕；妊娠結束后6周臨床資料（包括BMI、最高SBP、最高DBP）。

1.3 隨訪 所有HDP患者于妊娠結束后隨訪3年。為了確保隨訪有效率，本研究成立質控小組并留取患者詳細住址、聯系方式，建立HDP孕婦微信群，每3個月電話隨訪1次，每6個月門診隨訪1次，并定期組織醫療小組采集HDP患者血壓、BMI。本組患者于隨訪期間主動退出22例，因身體原因退出18例，因失去聯系或臨床數據不完整剔除10例，最終納入274例，其中妊娠結束后3年發生CH 68例（CH組）、未發生CH 206例（非CH組）。CH診斷標準：SBP≥140 mm Hg和/或DBP≥90 mm Hg或使用降壓藥物控制血壓。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據處理，計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；繪制ROC曲線以獲取連續變量預測HDP患者妊娠結束后3年CH的最佳截斷值；采用多因素Logistic回歸模型分析HDP患者妊娠結束后3年CH的影響因素；采用R 3.5.2版軟件中rms包繪制Nomogram預測模型并進行內部數據驗證，計算一致性指數（CI）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組患者一般資料及妊娠前、妊娠期、妊娠結束后6周臨床資料比較Table 1 Comparison of general information，clinical data before pregnancy，during pregnancy and 6 weeks after pregnancy between the two groups

2 結果

2.1 兩組患者一般資料及妊娠前、妊娠期、妊娠結束后6周臨床資料比較 本研究274例HDP患者妊娠結束后3年發生CH 68例，CH發生率為24.8%。兩組患者初產婦比例，妊娠前DBP、FBG，妊娠期最高DBP、TG、TC、LDL、HDL，妊娠結束后6周最高DBP比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；CH組患者年齡、吸煙率、有高血壓家族史者所占比例，妊娠前BMI、SBP、CRP，妊娠期最高BMI、最高SBP，妊娠結束后6周BMI、最高SBP高于非CH組，本科及以上學歷者所占比例低于非CH組，妊娠前腰圍、臀圍大于非CH組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 ROC曲線 ROC曲線顯示，年齡，妊娠前BMI、腰圍、臀圍、SBP、CRP，妊娠期最高BMI、最高SBP，妊娠結束后6周BMI、最高SBP預測HDP患者妊娠結束后3年CH的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.817〔95%CI（0.770，0.859）〕、0.720〔95%CI（0.667，0.769）〕、0.665〔95%CI（0.609，0.717）〕、0.627〔95%CI（0.571，0.681）〕、0.803〔95%CI（0.755，0.846）〕、0.563〔95%CI（0.506，0.619）〕、0.804〔95%CI（0.756，0.847）〕、0.682〔95%CI（0.627，0.734）〕、0.688〔95%CI（0.633，0.739）〕、0.677〔95%CI（0.622，0.728）〕，最佳截斷值分別為28歲、23.0 kg/m2、89.2 cm、98.5 cm、129 mm Hg、1.9 mg/L、26.4 kg/m2、142 mm Hg、24.4 kg/m2、130 mm Hg，見圖1、表2。

2.3 多因素Logistic回歸分析 將表1中有統計學差異的指標作為自變量，將CH作為因變量（變量賦值見表3）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡＞28歲、本科及以上學歷、高血壓家族史、妊娠前SBP＞129 mm Hg、妊娠期最高BMI＞26.4 kg/m2、妊娠結束后6周BMI＞24.4 kg/m2是HDP患者妊娠結束后3年CH的獨立影響因素（P＜0.05，見表4）。

圖1 年齡，妊娠前BMI、腰圍、臀圍、SBP、CRP，妊娠期最高BMI、最高SBP，妊娠結束后6周BMI、最高SBP預測HDP患者妊娠結束后3年CH的ROC曲線Figure 1 ROC curve for age，BMI，waistline，hipline，SBP and CRP before pregnancy，the highest BMI and SBP during pregnancy，the highest BMI and SBP 6 weeks after pregnancy in predicting CH 3 years after the end of pregnancy in patients with HDP

2.4 Nomogram模型構建 將HDP患者妊娠結束后3年CH的獨立影響因素作為指標構建Nomogram預測模型（見圖2），內部數據驗證結果顯示，其CI為0.811〔95%CI（0.688，0.901），見圖3〕。

表2 年齡，妊娠前BMI、腰圍、臀圍、SBP、CRP，妊娠期最高BMI、最高SBP，妊娠結束后6周BMI、最高SBP對HDP孕婦妊娠結束后3年CH的預測價值Table 2 Predictive value of age，BMI，waistline，hipline，SBP and CRP before pregnancy，the highest BMI and SBP during pregnancy，BMI and the highest SBP 6 weeks after pregnancy on CH 3 years after the end of pregnancy in patients with HDP

表3 HDP患者妊娠結束后3年CH影響因素的變量賦值Table 3 Variable assignment of influencing factors of CH 3 years after the end of pregnancy in patients with CHP

3 討論

HDP一直以來被認為是一種自限性疾病，患者妊娠結束后血壓可恢復正常，且對身體健康影響較小。但近年研究表明，HDP對孕婦的危害不僅限于妊娠期，其也是妊娠結束后發生CVD和腦血管不良事件的獨立危險因素［7-8］。分析HDP患者妊娠結束后CVD發生風險升高的原因可能如下：HDP患者血漿黏附分子〔如細胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子1（VCAM-1）、e選擇素和p選擇素〕水平升高，內皮功能損傷，進而導致CVD發生風險升高［9］；此外，HDP患者妊娠期間及妊娠結束后血管緊張素Ⅱ敏感性增加亦導致CVD發生風險升高［10］。因此，早期鑒別存在CVD高風險的HDP孕婦對預防CVD的發生具有重要意義。《2011年國家健康與護理研究指南》［11］、《2013年美國心臟病學院/美國心臟協會指南》［12］、《2016年歐洲心臟病學會指南》［13］均指出，HDP是婦女發生CVD的特有風險因素，但上述指南均未提供CVD的篩查方法。本研究結果顯示，本組HDP患者妊娠結束后3年CH發生率為24.8%，低于VISSER等［14］研究結果（HDP患者妊娠結束后2.5年CH發生率為34%）。本研究擬通過臨床指標構建HDP患者妊娠結束后3年CH的Nomogram預測模型，旨在能早發現并有效干預存在CH高風險的HDP孕婦。

表4 HDP患者妊娠結束后3年CH影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of CH 3 years after the end of pregnancy in patients with HDP

圖2 HDP患者妊娠結束后3年CH Nomogram預測模型Figure 2 Nomogram prediction model for CH 3 years after the end of pregnancy in patients with HDP

圖3 Nomogram預測模型的校準曲線Figure 3 Calibration curve for Nomogram prediction model

本研究結果顯示，年齡＞28歲、本科及以上學歷、高血壓家族史、妊娠前最高SBP＞129 mm Hg、妊娠期最高 BMI＞26.4 kg/m2、妊娠結束后 6 周 BMI＞24.4 kg/m2是HDP患者妊娠結束后3年CH的獨立影響因素，分析其原因可能如下：（1）年齡在HDP發生過程中具有關鍵作用［15-16］，而高齡又是CVD的獨立危險因素，故年齡越大的HDP患者妊娠結束后CH發生風險越高。（2）受教育程度越高的孕婦越重視健康的生活方式，故其妊娠結束后CH發生風險較低［17］。（3）行為和遺傳是CH的主要危險因素［18］，故有高血壓家族史的HDP患者妊娠結束后CH發生風險較高。（4）既往研究表明，17.0%～30.3%的高血壓前期（即血壓為130～139/85～89 mm Hg）患者最終會發展為CH［19］，提示血壓較高者發展為CH的風險較高。（5）高BMI人群脂肪細胞數量、大小呈比例增加可引起機體微炎性反應，刺激血管內皮細胞，進而增加CVD發生風險［20-21］；此外，高BMI本身就是HDP的危險因素，即隨著BMI增加HDP嚴重程度加重，而HDP嚴重程度又與CVD發生風險呈正比［21］。RIISE等［22］研究結果顯示，高達80%的超重/肥胖HDP患者妊娠結束后1年可發展為CH，提示BMI較高的HDP患者妊娠結束后CH發生風險升高。近期還有研究發現，BMI和高血壓家族史的交互作用可使CH發生風險明顯升高，該現象在漢族人群中尤為顯著［23］。

本研究將HDP患者妊娠結束后3年CH的獨立影響因素作為指標構建HDP患者妊娠結束后3年CH的Nomogram預測模型并采用內部數據進行驗證，結果顯示CI為0.811，提示該Nomogram預測模型與實際觀測結果吻合度較好，并與CHUNG等［24］構建的糖尿病發生風險的Nomogram模型（CI為0.83）、HU等［25］構建的預測慢性阻塞性肺疾病30 d內再加重的Nomogram模型（CI為0.702）相當。

綜上所述，本研究成功構建了HDP患者妊娠結束后3年CH的Nomogram預測模型，有助于早期篩查CH高風險HDP孕婦并有針對性地進行干預，如普及CH相關危險因素的健康教育、控制妊娠期及妊娠結束后體質量、定期監測血壓等；此外，該Nomogram預測模型中的指標較易獲取，便于臨床應用。但本研究仍存在一定局限性：（1）樣本量較小，在一定程度上影響該Nomogram預測模型效能；（2）該Nomogram預測模型采用內部數據進行驗證，因此未來仍需擴大樣本量并采用外部數據集進行驗證；（3）部分數據來源于患者回憶，可能存在一定信息偏倚。

作者貢獻：盧雪蓮、葉小蘭、郭麗進行文章的構思與設計，數據收集、整理、分析；盧雪蓮、葉小蘭進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；盧雪蓮進行結果分析與解釋，負責撰寫、修改論文。

本文無利益沖突。