臨床診斷為肺腫瘤血栓性微血管病一例并文獻復習

張燦堂，李元芹，張淼，張曉嬌，趙力

肺腫瘤血栓性微血管病（pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM）是由于腫瘤肺轉移而引起的一種少見但致命的并發癥，以肺小動脈內非閉塞性微小腫瘤栓子、彌漫性血栓性微血管栓塞、肺小血管內膜纖維細胞增生、管腔狹窄及肺血管結構重塑為主要病理特征［1］。PTTM的臨床表現缺乏特異性，患者多表現為進行性加重的呼吸困難、干咳、低氧血癥及肺動脈高壓，但缺乏肺動脈栓塞證據，而由于該病病情進展迅速、患者多于短期內死亡、患者生前確診率低等，因此PTTM尚不為臨床醫師所熟悉。本文報道了1例臨床診斷為PTTM的患者，并結合國內外文獻復習總結了該病的臨床特征，以期為提高臨床醫生對該病的診斷意識提供參考。

1 病例簡介

患者，女，39歲，漢族，已婚，因“咳嗽、氣喘1個月余，加重1周”而于2018-02-05入住徐州醫科大學附屬醫院。患者入院前1個月無明顯誘因出現咳嗽，無痰，伴輕微胸悶、氣喘，于當地醫院行肺部CT檢查并疑診為“肺部感染”，經治療（具體不詳）但仍反復咳嗽；入院前1周出現活動后憋喘加重而就診于徐州醫科大學附屬醫院，門診行胸部X線檢查示“肺紋理增多”，肺功能檢查示“彌散功能輕度減低，可逆試驗陰性”，遂給予克拉霉素及止咳藥物口服，但治療效果仍欠佳，為進一步診治而入院治療。患者病程中無發熱、盜汗、乏力、胸痛及咯血，食欲、睡眠、大小便及體質量無明顯變化，月經史、家族史無殊。入院查體：體溫 36.9 ℃，脈搏78次/min，呼吸頻率19次/min，血壓126/78 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；全身淺表淋巴結未觸及腫大，無頸靜脈怒張；胸廓對稱，無胸壁靜脈曲張，雙側呼吸動度一致，觸覺語顫無增強或減弱，無胸膜摩擦感，雙肺叩診呈清音，肺下界正常，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，語音傳導正常；心臟聽診P2＞A2，未聞及病理性雜音；腹部、四肢及神經系統檢查無明顯異常。

入院后實驗室檢查：血常規檢查結果示血紅蛋白（Hb）為114 g/L（參考范圍：110～150 g/L），血小板計數及白細胞計數正常；大、小便常規（-）；血乳酸脫氫酶（LDH）為249 U/L（參考范圍：110～240 U/L），C反應蛋白（CRP）、肝功能指標、血糖、血脂指標、心肌酶譜、電解質、肌鈣蛋白及N末端腦鈉肽前體正常；血D-二聚體為3.75 mg/L（參考范圍：0～0.50 mg/L），纖維蛋白降解產物（FDP）為15.2 mg/L（參考值＜ 5.0 mg/L）；血癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白19片段（cyfra21-1）、鱗狀細胞癌相關抗原（SCCA）及胃泌素釋放肽前體（Pro-GRP）正常；血風濕免疫指標、肝炎及人類免疫缺陷病毒（HIV）指標、G試驗及半乳甘露聚糖（GM）試驗均陰性；甲狀腺功能正常；2 U（1 U=0.000 02 mg）結核菌素（PPD）試驗陰性。行肺功能檢查示肺活量（VC）占預計值百分比為93%，用力肺活量（FVC）占預計值百分比為93%，第一秒用力呼氣末容積（FEV1）占預計值百分比為99%，FEV1/FVC為90%，可逆試驗陰性（1%），殘氣量/肺總量比值（RV/TLC）為34%，一氧化碳彌散量（DLCO）占預計值百分比為64%，指脈氧為95%；呼氣峰值流量（PEF）波動率陰性。行心電圖檢查示結果大致正常。行心臟彩超示右心室內徑為18 mm，主肺動脈內徑為18 mm，射血分數（EF）為62%，肺動脈收縮壓約為57 mm Hg。行血管彩超示雙側下肢動、靜脈血流通暢。行頸動脈彩超示左頸部多枚淋巴結聲像，最大為1.3 cm×0.6 cm，部分淋巴門顯示不清；行甲狀腺、肝臟、膽囊、脾臟、胰腺彩超均未探及異常，腹腔淋巴結未探及明顯腫大。行肌電圖檢查結果未見明顯異常。

入院后影像學檢查：行肺CT血管造影示肺動脈主干增寬，右心房內徑增寬，左肺下動脈遠端分支局部充盈欠佳，兩肺多發結節及磨玻璃影，部分邊緣模糊，可見樹芽征（見圖1）；行肺同位素通氣/血流灌注顯像示肺血流灌注像雙肺多發楔形放射性分布稀疏缺損，而肺通氣像雙肺放射性分布基本均勻，與肺血流灌注顯像不匹配（見圖2）；行正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）檢查示胃角處胃壁不均勻增厚伴周圍小淋巴結，葡萄糖代謝輕度增高，考慮胃癌伴多發淋巴結、骨、肝轉移可能性大（見圖3）。

治療情況及臨床轉歸：患者經心臟彩超發現肺動脈高壓后即給予吸氧及抗凝治療（依諾肝素6 000 U/次、2次/d皮下注射）；結合肺CT血管造影、肺同位素通氣/血流灌注顯像、PET/CT檢查結果及D-二聚體、FDP升高，臨床診斷為“PTTM”。鑒于患者一般情況而不能行胃鏡檢查、因頸部淋巴結位置較深且鄰近頸動脈而無法穿刺，遂給予前列地爾10 μg/d，氫化潑尼松40 mg/d，西地那非25 mg/次、2次/d，伊馬替尼400 mg/d，波生坦62.5 mg/次、2次/d，并使用無創呼吸機進行雙水平正壓通氣（BiPAP），其中高氣壓（IPAP）/低氣壓（EPAP）=14/4 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。治療后復查患者D-二聚體降至2.05 mg/L，FDP降至8.40 mg/L，但患者臨床癥狀仍逐漸加重，并于2018-02-13進展為靜息狀態下憋喘；復查心臟彩超示右心室內徑增至27 mm，主肺動脈內徑增至20 mm，右心房大小為42 mm×50 mm，肺動脈收縮壓約為82 mm Hg。在吸入氧濃度升至10 L/min的條件下，患者動脈血氣分析結果示pH為7.5，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）為27 mm Hg，動脈血氧分壓（PaO2）為48 mm Hg，HCO3-為21.5 mmol/L，堿剩余（BE）為-0.4 mmol/L，動脈血氧飽和度為（SaO2）為88%；復查心電圖發現Ⅱ導聯肺性P波，Ⅱ、AVR、V2～V6導聯T波低平，Ⅲ、AVF導聯T波倒置，胸導聯順鐘向轉位。2018-02-17 9：20 am，患者出現呼吸急促、四肢濕冷且血壓難以測出、意識不清，遂靜脈使用甲潑尼龍、多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素及腎上腺素等，但患者血壓、指脈氧仍測不出且意識喪失，后家屬辦理自動出院。出院后進行電話隨訪，患者出院后不久即死亡，而患者家屬不同意進行尸檢。

2 文獻復習

以“pulmonary tumor thrombotic microangiopathy”為英文檢索詞在PubMed上檢索可獲得全文的英文文獻，以“肺腫瘤血栓性微血管病”為檢索詞在萬方數據知識服務平臺、中國知網及維普網檢索中文文獻，檢索時限為1990—2019年，共獲得文獻85篇（英文74篇，中文11篇），其中GODBOLE等［2］對2018年6月前以英文發表的160例國外PTTM病例進行了系統性總結，因此筆者結合該文獻、2018—2019年發表的未包括在此文獻病例在內的國外PTTM病例8例［3-10］及連同本病例在內的國內PTTM病例10例［11-16］（文獻［11］3例病例與文獻［15］病例有重疊，未重復計算）共計178例PTTM病例進行分析如下。

2.1 人口學特征 178例PTTM病例中男96例（占53.9%），女82例（46.1%）；年齡11～89歲，平均年齡為55.5歲，中位年齡為53.0歲；152例未說明是否吸煙，其余26例有、無吸煙史者各13例。

圖1 患者肺CT血管造影檢查結果Figure 1 Pulmonary CT angiography examination results of the patient

2.2 臨床表現及實驗室檢查結果 178例PTTM病例中57例未提及呼吸困難情況，其余121例中表現為呼吸困難者115例（95.0%）；68例未提及低氧血癥情況，其余110例中表現為低氧血癥者97例（88.2%）；95例未提及咳嗽情況，其余83例中表現為以干咳為主的咳嗽73例（88.0%）；其他不常見臨床表現包括體質量下降、乏力、咯血、腹痛、盜汗及暈厥等。178例PTTM病例中125例未提及D-二聚體升高情況，其余53例中D-二聚體升高者51例（96.2%）；129例未提及Hb/貧血，其余49例中貧血40例（81.6%）；135例未提及血小板計數降低情況，其余43例中血小板計數降低者35例（81.4%）；117例未提及FDP升高或彌漫性血管內凝血（DIC）情況，其余61例中FDP升高或表現為DIC者31例（50.8%）；個別病例伴有血腫瘤標志物、LDH升高。

2.3 影像學檢查結 178例PTTM病例中61例描述了胸部X線改變，其中有異常表現者44例（72.1%），包括磨玻璃影29例（47.5%）、結節影27例（44.3%）、間質性改變20例（32.8%）、縱隔/肺門淋巴結增大19例（31.1%）；51例描述了胸部CT改變，其中有異常表現者44例（86.3%），包括結節影38例（74.5%）、磨玻璃影32例（62.7%）、縱隔/肺門淋巴結增大25例（49.0%）、間質性改變22例（43.1%）、樹芽征3例（5.9%）；77例描述了心臟彩超表現，其中70例（90.9%）存在肺動脈收縮壓升高，其變化范圍為22～140 mm Hg，平均數為68 mm Hg，中位數為65 mm Hg。

2.4 診斷情況 178例PTTM病例診斷為胃腺癌（以低分化腺癌為主）99例（55.6%），乳腺癌16例（9.0%），肺癌10例（5.6%），泌尿系腫瘤7例（3.9%），子宮腫瘤7例（3.9%），不明確的原發腫瘤7例（3.9%），胰腺癌4例（2.2%），食管癌3例（1.7%），前列腺癌3例（1.7%），結腸癌3例（1.7%），其余為散發性其他部位原發性腫瘤；既往有明確腫瘤病史者64例（36.0%），死后經尸檢確定原發腫瘤者33例（18.5%），其余81例未報道原發腫瘤情況（45.5%）；生前經病理檢查明確為PTTM者僅18例（10.1%），死后經尸檢明確為PTTM者131例（73.6%），其余29例為臨床診斷PTTM（16.3%）。

圖2 患者肺同位素通氣/血流灌注顯像結果Figure 2 Pulmonary isotope ventilation/perfusion imaging findings of the patient

與國外報道的PTTM病例相比，國內報道的10例PTTM病例就診前均無明確腫瘤病史，且均為臨床診斷PTTM（雖然有4例經病理檢查明確了原發腫瘤，但肺小動脈病變未經病理檢查確診）且未進行尸檢，其中原發腫瘤診斷為胃癌者4例，肺癌者1例，胰腺癌者1例，有腫瘤證據但未確定來源者2例，無腫瘤證據而僅為推測性診斷者2例；國內報道10例PTTM病例均進行了D-二聚體、心臟彩超及肺CT血管造影檢查。

2.5 治療及預后 178例PTTM病例主要治療措施包括氧療、抗凝、降低肺動脈壓、機械通氣等，部分病例可能從激素［17］、化學藥物［18］、抗血管內皮生長因子抗體貝伐單抗［19］、酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼［19-20］、體外膜肺氧合［3］治療中獲益，生存期短暫延長。178例PTTM病例中26例提及原發腫瘤確診至出現PTTM的時間，其變化范圍為0.1～12.0年，平均數為3.6年，中位數為2.0年；110例提及出現PTTM癥狀至死亡時間，其變化范圍為0.5～88.0周，平均數為9.0周，中位數為3.0周。

圖3 患者PET/CT檢查結果Figure 3 PET/CT examination results of the patient

3 討論

3.1 PTTM的發現及命名 PTTM是一種與腫瘤相關的嚴重而少見的并發癥，關于PTTM最早的研究由德國學者VON HERBAY等［1］于1990年發表，該研究發現3例臨床表現為呼吸困難、不明原因的重度肺動脈高壓且很快死亡患者，后通過尸檢確定了其生前未發現的腫瘤伴轉移、肺小動脈及與腫瘤相關的微血管病變；受到這3例病例啟發，VON HERBAY等［1］對1984年6月—1988年5月海德堡大學收集的3 300例尸檢病例中的630例腫瘤患者進行了回顧性分析，結果共發現21例病例存在上述類似病變，并將其命名為PTTM。之后的20余年里全球陸續報道了近200例PTTM病例，但因該病X線檢查結果無特異性、患者病情進展迅速且易惡化、短期內死亡，因此多數PTTM病例死后通過尸檢才明確診斷為PTTM，而生前并不能明確診斷。2018年之前，國內并未見PTTM病例報道，隨著近幾年國內一些綜述性文章對PTTM進行介紹［21-25］，臨床醫生對PTTM的診斷意識有所提高，2018年始國內陸續開始有PTTM病例報告［11-16］。本文報道了1例臨床診斷為PTTM的患者，并結合文獻復習對PTTM的臨床特征進行了總結、分析，以期為臨床診斷PTTM提供參考。

3.2 PTTM與原發腫瘤的關系 在因腫瘤死亡的患者中，尸檢PTTM發現率為1.4%～3.3%［1，26］，但其在實際腫瘤患者中的發生率則未知。引起PTTM的惡性腫瘤以胃癌最多見（尤其是胃腺癌），其他較常見的腫瘤包括乳腺癌、肺癌、泌尿系腫瘤、子宮腫瘤等，但其所占比例均較低。因此，臨床遇到高度懷疑為PTTM而無確定腫瘤證據時，應首先排查胃癌。

3.3 PTTM的病理生理機制 肺小動脈內非閉塞性微小腫瘤栓子是PTTM的典型病理特征，可導致血管內皮損傷、凝血系統激活、彌漫性血栓性微血管栓塞，進而造成紅細胞破壞、血小板減少及肺小血管內膜纖維細胞增生、管腔狹窄、肺血管結構重塑，最終引發肺動脈高壓［1］，而上述病理生理過程可能與相關生長因子及血管活性因子釋放有關。腫瘤細胞可表達大量血管內皮細胞生長因子和組織因子，而二者在血栓形成、腫瘤轉移、腫瘤生長及腫瘤血管生成中發揮著重要作用，可引起血管內皮損傷并激活凝血系統［25］；通過免疫組化方法發現，瘤栓上血管內皮細胞生長因子陽性率為96.6%，組織因子陽性率為100%［21，25］。有研究表明，損傷后的血管內皮可進一步分泌血小板衍生生長因子、骨橋蛋白及多種血管活性因子，進而誘導血管內膜纖維細胞增生及血管結構重塑［25］。因此，多數PTTM患者血D-二聚體及FDP升高，甚至會出現類似慢性DIC的高凝狀態。本文所報道的病例最終臨床診斷為PTTM的重要線索之一即是血D-二聚體及FDP升高。

3.4 PTTM的臨床及影像學表現 PTTM的主要臨床癥狀是進行性加重的呼吸困難、干咳及低氧血癥，主要臨床體征與肺動脈高壓、右心功能不全有關，還可能包括一些其他器官惡性腫瘤表現。鑒于PTTM的臨床表現與肺栓塞、肺動脈高壓及右心功能不全有較多相似之處，因此，臨床上遇到不能解釋的呼吸困難、低氧血癥、肺動脈高壓及肺源性心臟病時，需考慮PTTM的可能。PTTM的影像學表現缺乏特異性，胸部X線常表現為磨玻璃影、結節影、間質性改變、縱隔/肺門淋巴結增大或無異常；胸部CT常表現為結節影、磨玻璃影、縱隔/肺門淋巴結增大、間質性改變或樹芽征。絕大多數PTTM患者經肺CT血管造影可發現肺動脈高壓征象，但由于病變位于細小動脈，因此其肺栓塞征象并不明顯［2］。PTTM患者肺同位素血流灌注顯像可見雙肺多發放射性分布缺損，而通氣顯像則可見放射性分布均勻，呈明顯的“不匹配”特征；PET/CT檢查可發現PTTM患者肺部腫瘤細胞栓塞部位葡萄糖代謝增高，并有可能幫助確定原發腫瘤。此外，心電圖及超聲心動圖檢查還可見PTTM患者肺動脈高壓及右心負荷過重表現。

3.5 PTTM的診斷 病理學檢查是診斷PTTM的“金標準”，臨床遇到高度懷疑PTTM的患者時應根據其身體情況進行CT或超聲引導下肺穿刺活檢、經支氣管鏡肺活檢、電視胸腔鏡手術肺活檢或經右心導管肺動脈遠心端取血行肺微血管腫瘤細胞學分析等，以獲得病理學或細胞學證據［23］。本文所報道的病例有進行性加重的呼吸困難、難以糾正的低氧血癥、肺動脈高壓，胸部CT檢查結果示雙肺多發結節影、磨玻璃影及樹芽征，并存在肺動脈主干增寬、右心房內徑增寬，而肺CT血管造影雖未發現直接的肺動脈栓塞證據，但肺血流灌注成像示雙肺多發楔形放射性分布稀疏缺損而肺通氣顯像示雙肺放射性分布基本均勻，血D-二聚體及FDP升高，PET/CT提示胃癌伴多發淋巴結、骨及肝轉移可能，因此其最終臨床診斷為PTTM。

需要指出的是，與國外報道的PTTM病例相比，國內報道的PTTM病例就診前均無明確腫瘤病史，分析其主要原因可能與國內臨床醫生對PTTM的認識尚不足、遇到出現呼吸困難的有明確腫瘤病史患者時常將其歸為腫瘤進展/轉移而未進一步思考內在原因等有關，反而在面對經檢查未能確定其他疾病、無明確腫瘤病史患者的情況下能考慮PTTM的可能。此外，國內報道的PTTM病例不僅數量少，診斷質量方面也存在欠缺：均是臨床診斷，缺乏確診PTTM所需的肺小動脈特征性病理改變證據且未進行尸檢，其原因一方面與患者病情快速惡化、難以完成有創檢查有關，另一方面也與我國現階段對尸檢的認同感不足有關；但國內所報道的病例均進行了D-二聚體、心臟彩超、肺CT血管造影檢查，這在一定程度上說明我國臨床醫生對肺栓塞的警惕性有所提高。

提高對PTTM的警惕性是臨床早期診斷PTTM的前提，因此，對于無論是否已確診腫瘤的患者，遇到以下情況時應考慮臨床診斷PTTM的可能并進一步行PET/CT檢查以尋找原發腫瘤，結合患者身體情況行原發病灶及肺部組織活檢等［22］：（1）進行性加重的呼吸困難、低氧血癥；（2）不能解釋的肺動脈壓升高或右心衰竭；（3）血D-二聚體及FDP升高或高凝狀態，但無直接肺動脈栓塞證據；（4）肺CT血管造影示肺動脈高壓但未見明確的肺栓塞證據；（5）肺血流灌注顯像示雙肺外帶多發楔形灌注缺損且與肺通氣顯像不匹配、未見明確的肺栓塞證據。此外，PTTM還需與肺栓塞、肺靜脈閉塞癥、肺癌性淋巴管炎、慢性血栓性肺動脈高壓等相鑒別［24-25］。

3.6 PTTM的治療 由于多數PTTM患者的進行性呼吸困難癥狀無特異性、病情常急劇惡化并多在短期內死亡、生前診斷困難，部分PTTM患者生前并無明確的腫瘤病史，因此，目前關于PTTM的治療多來源于個案報道。PTTM的治療措施主要包括糾正低氧血癥、降低肺動脈壓等，有文獻報道PTTM患者可從激素［17］、化學藥物［18］、貝伐單抗［19］、伊馬替尼［19-20］及體外膜肺氧合［3］等治療中短暫獲益。本文所報道的病例經臨床診斷為PTTM后給予吸氧，無創呼吸機BiPAP支持，低分子肝素抗凝，前列地爾、西地那非、波生坦降低肺動脈壓，并采用激素及伊馬替尼治療，但患者仍于入院后第12天死亡，其臨床發展過程與PTTM相符。

綜上所述，PTTM患者病情進展迅速、生存時間較短［25］，生前經病理學檢查明確診斷較為困難，多于死后經尸檢確診且目前尚無早期診斷PTTM的有效方法，因此，只有提高對該病的認識、不斷積累病例及提高診斷意識，發現可疑患者時爭取盡早獲得臨床或病理診斷才有希望通過化療、抗血管損傷、抗血小板生成藥物及靶向治療藥物等而盡量延長PTTM患者生存時間，而面對PTTM的兇險預后，如何合理設計前瞻性臨床研究并獲取循證醫學證據、提高PTTM治療效果、延長PTTM患者生存期，是目前臨床面臨的艱巨挑戰之一。

作者貢獻：張燦堂進行病例資料收集、論文撰寫；李元芹、張淼、張曉嬌進行文獻分析及數據整理；趙力指導論文撰寫，負責質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。