中樞性性早熟女童腺垂體前葉高度與體內性激素水平的相關性研究

張 瑩 王龍勝

中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)又稱真性性早熟，是兒童青春期一種常見的發育異常疾病，CPP患兒體內性激素水平升高，較正常青春期兒童發育成熟期明顯提前。高水平的性激素不僅影響患兒的成年終身高，而且還會出現各種心理、行為問題及社會生活的適應障礙[1-2]，嚴重威脅兒童的身心健康和身體發育[3]。因此，現今兒童CPP問題已經受到了國內外醫學界的廣泛關注[4]。而CPP最常見的類型是特發性中樞性性早熟(idiopathic central precocity,ICPP)，通常無器質性病變，病因不明確，女童由于乳房提前發育，更容易被家長注意到，因此就診的女童尤為多見。ICPP與下丘腦垂體器質性病變(如垂體微腺瘤)引起的CPP臨床表現及實驗室檢查結果相似，臨床難以鑒別，而正確的診斷對臨床選擇合適的治療方案及患兒預后具有重要的意義。目前，關于垂體微腺瘤的影像學研究甚多，但對ICPP的研究相對較少。本研究回顧性分析不同類型CPP女性患兒(ICPP與垂體微腺瘤)腺垂體前葉高度與臨床性激素水平間的聯系，探討影像學檢查對臨床不同類型CPP診療起到的輔助作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集安徽醫科大學第二附屬醫院2015年4月至2018年12月經臨床確診(根據2015年《中樞性性早熟診斷與治療共識》[5]中診斷標準)的30例CPP女性患兒作為研究對象，年齡4～10歲，平均(7.87±1.38)歲，21例臨床癥狀表現為乳房發育，1例為陰毛出現，8例為青春發育快速進展。依據垂體磁共振平掃及增強影像學檢查結果，將30例CPP患兒分為兩組，發現微腺瘤病灶的9例患兒作為垂體微腺瘤組(經臨床激素內分泌水平檢測，依據垂體激素水平做出分型，8例為泌乳素瘤，1例為生長激素瘤)，而沒有發現任何實質性病灶，找不到確切病因的21例患兒作為ICPP組。9例垂體微腺瘤患兒影像學檢查資料均通過放射科2名以上有經驗的醫師單獨閱片，垂體內均出現低強化及延遲強化的小瘤體結構，直徑≤10 mm，其中1例已通過手術病理確診為泌乳素瘤。所有患兒均已完善垂體磁共振平掃及增強掃描，利用影像歸檔與通訊系統進行影像、臨床資料的收集和整理。

1.2 納入與排除標準 納入標準[5-7]：①第二性征提前出現，即女童8歲前出現性發育征象，或 10歲之前出現月經初潮者；②性腺增大，女童在 B 超下見子宮長度3.4～4.0 cm，單側卵巢容積(卵巢容積=0.5233長×寬×厚)≥1 mL，有多個直徑≥4 mm 的成熟卵泡，同時排除子宮、卵巢腫瘤；男童睪丸容積≥4 mL(睪丸容積=0.71×長×寬×厚)或睪丸長度>2.5 cm者；③血清促性腺激素水平升高，促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone, GnRH)激發試驗結果陽性者(LH 峰值≥ 5.0 U/L、LH 峰/FSH 峰≥ 0.6)；④骨齡大于實足年齡 1 年及以上，選左手腕關節攝X 線正位片，應用圖譜法進行骨齡評價者。排除標準：①顱內腦實質占位性疾病者；②顱腦損傷、感染性病變者；③先天性發育畸形者等。

1.3 方法

1.3.1 影像學檢查 所有患兒均采用西門子3.0 TMR掃描儀，8通道頭部線圈進行結構圖像采集。數據采集時，囑受試者平躺于掃描儀內，用海綿墊固定受試者頭部，并囑其放松閉目，用耳塞堵塞受試者外耳道，以減少掃描時磁共振機器噪聲的干擾。掃面范圍包括垂體、鞍底及雙側海綿竇。先行垂體矢狀位T1WI加權像(T1 weighted image, T1WI)序列，冠狀位T2WI加權像(T2 weighted image, T2WI) 壓脂序列、冠狀位T1WI序列平掃，正中矢狀位上測量垂體前葉高度(即垂體前葉中點垂直水平線高距)，測量方法見圖1。然后注入磁共振對比劑釓噴替酸葡甲胺，劑量為0.1 mmol/kg，使用高壓注射器造影劑，行T1WI序列冠狀位及矢狀位增強掃描。

圖1 正中矢狀位上測量垂體前葉高度

1.3.2 實驗室檢查 采集所有CPP患兒空腹靜脈血，應用免疫化學發光法(immunochemiluminometric assays, ICMAS)測定空腹血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、雌二醇(estradiol,E2)、泌乳素(prolactin, PRL)水平及GnRH刺激后峰值LH、峰值FSH及峰值LH/FSH。GnRH激發試驗采用皮下注射戈那瑞(馬鞍山豐原制藥有限公司；批號：國藥準字H10960064)2.5 μg/kg(最大劑量≤0.1 mg)，分別抽取患兒注射時、注射后30、60、90 min靜脈血，并測定LH和FSH水平及計算峰值LH、峰值FSH及峰值LH/FSH值。

1.4 觀察指標 記錄所有受試者垂體磁共振平掃圖像中正中矢狀面垂體前葉高度、空腹血清FSH、LH、E2、PRL及GnRH激發試驗后血清峰值LH、峰值FSH及峰值LH/FSH值。

2 結果

2.1 兩組患兒影像學表現特點 30例CPP女性患兒中，21例ICPP患兒，垂體磁共振平掃及增強檢查表現為腺垂體形態飽滿，信號均勻，高度增加，增強后未見明顯異常強化灶；9例垂體微腺瘤患兒，垂體磁共振平掃發現腺垂體內信號不均勻、垂體局部稍彭隆、垂體柄位置稍偏離或一側鞍底局限性輕度下陷等，增強后，腺垂體內均出現低強化的小瘤體結構，直徑≤10 mm。見圖2、3。

圖2 ICPP女性患兒垂體MRI平掃及增強

注：A掃描序列為T1WI 矢狀位，B掃描序列為T2WI 壓脂冠狀位，C掃描序列為T1WI 冠狀位，D掃描序列為T1WI 增強矢狀位，E掃描序列為T1WI 增強冠狀位

圖3 垂體微腺瘤女性患兒垂體MRI平掃及增強

注：A掃描序列為T1WI 矢狀位，B掃描序列為T2WI 壓脂冠狀位，C掃描序列為T1WI冠狀位，顯示垂體偏右側信號欠均勻(箭頭)；D掃描序列為T1WI增強矢狀位，E掃描序列為T1WI增強冠狀位，增強后垂體偏右側見斑點狀低強化區(箭頭)，提示垂體微腺瘤

2.2 兩組患兒腺垂體前葉高度與體內性激素水平比較 ICPP組患兒腺垂體前葉高度高于垂體微腺瘤組，差異具有統計學意義(P<0.05)，垂體微腺瘤組患兒體內性激素基值LH、峰值LH及峰值LH/FSH高于ICPP組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組女性患兒腺垂體前葉高度與體內性激素水平比較

2.3 兩組患兒腺垂體前葉高度與體內性激素水平的相關性分析 經雙變量Pearson相關性分析結果顯示，ICPP組女性患兒腺垂體前葉高度與體內性激素基值LH、峰值LH、峰值FSH、峰值LH/FSH均存在正相關(r=0.946、0.765、0.924、0.791，P<0.001)。垂體微腺瘤組女性患兒腺垂體前葉高度與體內性激素基值LH、峰值LH、峰值FSH、峰值LH/FSH無相關性(P>0.05)。見表2。

表2 兩組女性患兒腺垂體前葉高度與體內性激素水平的相關性分析

3 討論

隨著人們生活質量的提高，CPP的發病現狀日益嚴重。CPP患兒的增多，給臨床工作帶來了新的挑戰。不同類型CPP患兒臨床表現及實驗室檢查結果差異不大，臨床醫師僅依據單純的實驗室檢查結果難以鑒別CPP的類型，而正確的診斷對臨床選擇合適的治療方案及患兒的預后具有重要的意義，因此，本文對不同類型CPP女性患兒腺垂體前葉高度與臨床性激素水平的相關性進行了研究，為臨床對不同類型CPP的診療提供了一定的依據。

研究[8]顯示，ICPP女童腦垂體磁共振影像中垂體高度較正常青春期女童高度增加，且垂體高度與患兒體質量、身高、骨齡指數及相應激素水平聯系密切。張亞男等[9]研究認為，腦垂體前后葉和垂體柄的發育與顱底發育密切相關，腺垂體高度是反映垂體腺發育的理想指標。本研究結果顯示，ICPP組女性患兒腺垂體前葉高度與體內性激素基值LH、峰值LH、峰值FSH、峰值LH/FSH均存在正相關，即腺垂體前葉高度增高，提示下丘腦-垂體-性腺軸的激活，進一步證實了腺垂體前葉高度可以成為ICPP女童診斷的一個參考指標。另外，本研究結果顯示，垂體微腺瘤組(主要為泌乳素瘤)女性患兒腺垂體前葉高度與體內性激素水平基值LH、峰值LH、峰值FSH、峰值LH/FSH無相關。分析出現差異的原因可能是由于兩者的發病原理不同。楊玉等[10]研究發現，ICPP的發生與KISS-1/GPR54基因突變密切相關，突變基因影響中樞神經內分泌功能，進而引起青春發育啟動的控制功能紊亂，使體內興奮性因子與抑制性因子比例失去平衡，刺激垂體內分泌細胞增生，會不同程度地導致腺垂體高度改變及相應激素分泌量增加。而垂體微腺瘤起源于垂體前葉，屬于一種常見的顱內腫瘤，發病原因可能與遺傳、物理、生物及化學因素有關[11]。目前，越來越多學者[12-13]支持遺傳學說，提出垂體微腺瘤的發生與體內DICER1基因突變、Ki-67及垂體瘤轉化基因的過度表達有關，基因序列改變及表達異常使垂體部分細胞功能處于亢進狀態，進而導致局部垂體細胞腺瘤形成，使體內內分泌功能出現異常，進一步引起患兒體內性激素水平升高，垂體自身前葉高度并沒有發生顯著改變，與本研究結論相符。不同類型CPP患兒腺垂體前葉高度與體內性激素水平間相關性不同，進一步證實影像學垂體磁共振檢查對CPP的診療具有重要的臨床價值。

綜上所述，ICPP女性患兒腺垂體前葉高度與體內性激素水平聯系密切。垂體磁共振檢查無創、無射線輻射、掃描時間短，易被患兒及其家屬接受，通過直觀觀察腺垂體前葉高度改變，間接地反映下丘腦-垂體-性腺軸的狀態，為臨床提供客觀的診斷依據，可以初步輔助臨床鑒別ICPP和垂體微腺瘤兩種類型，并進一步制定治療方案。但是，本研究仍有局限之處，所選垂體微腺瘤患兒病例數較少，主要類型是泌乳素瘤，對于其他類型腺瘤并未做分析，以后還需擴大樣本量進行進一步探討。