徒手淋巴引流在乳腺癌術后淋巴水腫中應用效果的Meta分析

聶立婷，趙妹，殷秀敏，睢琪玉，王功朝

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，具有高發病率、高死亡率的特點，已成為全球女性健康的重要議題[1-2]。當前，我國乳腺癌手術治療以改良根治術為主[3]，淋巴水腫是乳腺癌改良根治術后的主要潛在并發癥，大約12%～26%的乳腺癌幸存者在接受治療后的12個月內會出現臨床可檢測到的乳腺癌相關淋巴水腫[4]。淋巴水腫的定義是由于淋巴引流阻塞或缺少而引起的持續性組織腫脹[5]。文獻報告顯示，淋巴水腫會嚴重影響乳腺癌患者術后傷口愈合，并增加患者傷口感染和罹患其他上臂疾病的風險[6-7]。許多研究發現[8-11]，在乳腺癌術后應用人工淋巴引流術(Manual lymph drainage, MLD)能夠有效預防和治療乳腺癌術后患者淋巴水腫，并促進患肢功能的恢復。但亦有一些研究指出[12-13]，MLD在短期和長期內對乳腺癌相關淋巴水腫的發生可能沒有預防和治療作用。國外已報道過MLD對乳腺癌術后淋巴水腫應用效果的Meta分析或系統評價[11,14-15]，但未納入近幾年的研究報告，樣本量整體偏少，病例相對分散，研究報告結果不一，缺乏足夠的說服力。目前，國內關于MLD應用乳腺癌術后淋巴水腫的研究較少，且尚無關于MLD對乳腺癌術后淋巴水腫預防效果的Meta分析或系統評價。因此，本研究旨在全面收集關于乳腺癌術后MLD干預的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，通過Meta分析的方法，系統評價MLD應用于乳腺癌術后淋巴水腫的預防和治療效果，以期為我國乳腺癌術后患者實施MLD提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準 計算機檢索中文和外文數據庫中公開發表的RCT研究，外文數據庫包括 Cochrane Library、EMBASE、PubMed、Web of Science、CINAHL；中文數據庫包括中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和中國科技期刊數據庫。此外，在Index to Scientific & Technical Proceedings(ISTP)、Clinical Trials與國家科技圖書文獻中心等數據庫檢索非公開發表的文獻及臨床試驗。通過閱讀相關文獻及小組討論確定檢索詞，其中英文檢索詞包括 “breast cancer/ breast neoplasm/breast carcinoma/ breast tumor” 、“manual lymph drainage/lymph drainage/physiotherapy/complete decongestive therapy”、“lymphoedema /lymphedema /edema/breast cancer lymphedema”。中文檢索詞包括“手工淋巴引流/手法淋巴引流/徒手淋巴引流/物理療法/完全去充血療法”、“乳腺癌/乳腺腫瘤”、“淋巴水腫/水腫/淋巴腫脹”，檢索時限為建庫至2019年4月。為全面檢索，進一步檢索相關系統綜述的參考文獻。實驗設計類型：關于MLD預防或治療乳腺癌患者術后淋巴水腫的RCT研究。研究對象：①乳腺癌改良根治術后的女性患者；②年齡≥18歲；③患者在入組前未行針對淋巴水腫的治療；④對診斷知情；⑤患者自愿參加并知情同意。干預措施：對照組采用常規護理模式，實驗組在常規護理的基礎上增加MLD干預，干預時間、頻率、周期不限。結局指標：上肢淋巴水腫發生率、淋巴水腫體積減少量、腋窩綜合征發生率，三者滿足其一即可。排除標準： 處于乳腺癌晚期的婦女，有遠處轉移及伴隨有其他器官重大疾病，認知行為異常；主要干預措施為非MLD干預，或干預措施表述含糊；對照組未采用常規護理模式；因資料收集方法不當或統計方法有誤導致結局指標測評不準確的文獻；會議摘要、病例報告、綜述、非中英文、重復發表的文獻，以及運用各種渠道未獲得原文，摘要提供的信息不足的文獻。

1.2 文獻篩選與數據提取 2名研究者獨立閱讀文獻標題和摘要進行初篩，對不能確定的文獻閱讀全文復篩，嚴格按照納入排除標準進行篩選。在提取資料時，按交叉核對原則納入文獻結果,當2人意見不一致時，由第3名研究者參與討論決定。文獻提取主要內容包括：第一作者、發表年份、國家、實驗組和對照組樣本量、實驗組和對照組的干預措施、干預周期、隨訪時間、監督者或指導者、結局指標、研究結果(實驗組和對照組的結局指標的相對危險度、均值±標準差)。

1.3 文獻質量及證據質量評價 按照Cochrane 5.1.0系統評價手冊中RCT的質量評價標準進行評價[16]，每個項目包括低偏倚風險、高偏倚風險和不清楚3個水平，主要評價項目為：隨機序列產生、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。納入文獻結局指標的證據質量按照GRADE證據質量評價系統進行分級。RCT初定為高質量證據，進一步參照GRADE證據質量評價系統，從偏倚風險、不一致性、精確性、間接性、發表偏倚5個方面評估研究結局的證據等級質量。

1.4 統計學方法 采用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析，用I2檢驗進行異質性分析，若I2<50%，則認為各研究間無顯著異質性，采用固定效應模型進行分析；反之，則認為研究間異質性顯著，采用隨機效應模型。通過逐一剔除納入的各項研究后效應值的穩定性進行敏感性分析。上肢淋巴水腫發生率、腋窩綜合征發生率采用相對危險度 (relative risk, RR)及其95%置信區間(95%CI)為效應值；淋巴水腫體積減少量采用加權均數差(weight mean difference, WMD)及其95%CI為效應值，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況 納入文獻檢索結果見圖1，最終納入11篇文獻，共包括2524例乳腺癌術后患者。納入研究的基本特征詳見表1。納入研究的實驗組與對照組在年齡、性別等方面差異均無統計學意義。

2.2 納入研究方法學與證據質量評價 對所有納入的文獻按照Cochrane系統評價手冊5.1.0質量標準進行嚴格的偏倚風險評估，其中5項研究沒有具體描述隨機分組方法[10,18-20,22]；部分研究存在行為偏倚[8-10，17-18，20，22-23],因為物理治療師或專科護士知道或可以猜到患者的分配方案；5項研究沒有提及結果評價施盲[9-10，17，22-23]，偏倚風險圖見圖2。對上肢淋巴水腫發生率、淋巴水腫體積減少量、腋窩綜合征發生率3個結局指標采用GRADE profiler 3.6軟件進行證據分級，結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

注：①上肢淋巴水腫發生率，②淋巴水腫體積減少量，③腋網綜合征發生率。

表2 GRADE證據質量等級評價

注：①分配隱藏和盲法缺失；② 間接證據；③ 樣本量不足；④ 異質性

圖1 文獻檢索結果

圖2 納入研究的偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MLD對乳腺癌患者術后一年內發生淋巴水腫的預防效果 6項研究評價了MLD對乳腺癌患者術后12個月發生淋巴水腫的預防效果[9, 10, 12, 17-19]，森林圖顯示(圖3a)，2項研究的95%CI橫線與無效豎線相交[9, 12]，表明該2項研究認為MLD不能有效降低乳腺癌術后12個月淋巴水腫的發生率[9, 12]，另4項研究的95%CI橫線落在無效豎線左側[10, 17-19]，表明該4項研究認為MLD可有效降低乳腺癌術后12個月淋巴水腫的發生率[10, 17-19]。Meta分析結果顯示，各研究間存在顯著異質性(異質檢驗I2=75%)，采用隨機效應模型分析，RR合并=0.35，其95%CI為(0.17，0.74)，合并效應量的檢驗值Z=2.77，P<0.01(圖3a)。據此分析結果，發現MLD組淋巴水腫的發生率與對照組比較有統計學意義，其RR合并的95%CI橫線落在無效豎線左側，故可認為MLD可降低乳腺癌患者術后12個月淋巴水腫的發生率。通過敏感性分析進一步檢驗結果的穩健性，發現無論剔除哪一項研究，合并效應均有統計學意義(P<0.01)，結果穩定。此外，研究間顯著的異質性可能與實驗組的干預頻率不同有關，納入的6項研究中[9, 10, 12, 17-19]，5項研究實驗組的干預頻率為3次/d[9, 10, 17-19]，1項研究實驗組的干預頻率為1～3次/周[12]，I2檢驗發現去除該項研究后，異質性檢驗結果I2=0%。5項研究評價了MLD對乳腺癌患者術后6個月發生淋巴水腫的預防效果[9, 10, 12, 17-18]，森林圖顯示(圖3b)，2項研究的95%CI橫線與無效豎線相交[9, 12]，表明該2項研究認為MLD不能有效降低乳腺癌術后6個月淋巴水腫的發生率[9, 12]，另3項研究的95%CI橫線落在無效豎線左側[10, 17-18]，表明該3項研究均認為MLD可有效降低乳腺癌術后6個月淋巴水腫的發生率[10, 17-18]。Meta分析結果顯示，各研究具有同質性(異質檢驗I2=27%)，采用固定效應模型分析，RR合并=0.45，其95%CI為(0.30，0.68)，合并效應量的檢驗值Z=3.85，P<0.001(圖3b)。據此分析結果，發現MLD組淋巴水腫的發生率與對照組比較有統計學意義，其RR合并的95%CI橫線落在無效豎線左側，故可認為MLD能夠有效預防乳腺癌患者術后6個月淋巴水腫的發生。4項研究評價了MLD對乳腺癌患者術后3個月發生淋巴水腫的預防效果，森林圖顯示(圖3c)[9-10, 17-18]，3項研究的95%CI橫線與無效豎線相交[9-10, 17]，表明該3項研究認為MLD不能有效降低乳腺癌術后3個月淋巴水腫的發生率[9-10, 17]，另1項研究的95%CI橫線落在無效豎線左側[18]，表明該項研究認為MLD可有效降低乳腺癌術后3個月淋巴水腫的發生率[18]。Meta分析結果顯示，各研究具有同質性(異質檢驗I2=0%)，采用固定效應模型分析，RR合并=0.24，其95%CI為(0.12，0.48)，合并效應量的檢驗值Z=4.06，P<0.0001(圖3c)。據此分析結果，發現MLD組淋巴水腫的發生率與對照組比較有統計學意義，其RR合并的95%CI橫線落在無效豎線左側，故可認為MLD可降低乳腺癌患者術后3個月淋巴水腫的發生率。

2.3.2 MLD對乳腺癌患者術后淋巴水腫的治療效果 3項研究評價了MLD對乳腺癌患者術后淋巴水腫的治療效果[21-23]，每項研究均使用水驅容積法在治療開始時和治療后測量手臂的體積。為了便于比較，本研究將MLD治療后手臂體積減少的百分比轉換為絕對體積(ml)的減少。森林圖顯示(圖4)，3項研究的95%CI橫線均與無效豎線相交[20-22]，表明該3項研究認為MLD不能有效治療乳腺癌術后淋巴水腫[20-22]。Meta分析結果顯示，各研究具有同質性(異質檢驗I2=0%)，采用固定效應模型進行分析，WMD合并=-52.35，其95%CI為(-70.51，-34.19)，合并效應量的檢驗值Z=5.65，P<0.00001(圖4)。根據此分析結果，發現MLD組與對照組比較，其乳腺淋巴水腫體積的WMD有統計學差異，其WMD合并的95%CI橫線落在無效豎線左側，表明MLD干預的乳腺癌術后患者的淋巴水腫體積低于對照組，故可認為MLD對乳腺癌術后淋巴水腫有治療效果。此外，Didem等[20]研究由于沒有報道測量淋巴水腫體積變化的方法，其數據未被納入Meta分析，僅對其采用描述性分析，研究發現，相比于對照組，增加MLD干預能夠有效減少乳腺癌患者術后患側手臂淋巴水腫的體積(P<0.05)。

2.3.3 MLD對乳腺癌患者術后12個月腋窩淋巴綜合征的預防效果 4項研究評價了MLD對乳腺癌患者術后12個月腋窩淋巴綜合征的預防效果[8-10, 17]，森林圖顯示(圖5)，2項研究的95%CI橫線與無效豎線相交[9, 17]，表明該2項研究認為MLD不能有效預防乳腺癌術后12個月腋窩淋巴綜合征的發生，另2項研究的95%CI橫線落在無效豎線左側[8, 10]，表明該2項研究認為MLD可有效預防乳腺癌術后12個月腋窩淋巴綜合征的發生。Meta分析結果顯示，各研究具有同質性(異質檢驗I2=0%)，采用固定效應模型進行分析，RR合并=0.17，其95%CI為(0.09，0.34)，合并效應量的檢驗值Z=5.05，P<0.00001(圖5)。根據此分析結果，發現MLD組腋窩綜合征的發生率與對照組比較有統計學意義，其RR合并的95%CI橫線落在無效豎線左側，故可認為MLD能夠有效預防乳腺癌患者術后12個月腋窩綜合征的發生。

3 討論

MLD作為一種按摩技術，通過模仿淋巴管的泵送作用，幫助刺激多余的液體回流，已成為淋巴水腫治療不可或缺的一部分，是一種實用技術[24-25]。作為淋巴水腫的一種單獨治療方法，它常常是不夠的，MLD常與其他方法相結合組成減充血淋巴治療，以增加壓縮效果[26]。以往臨床研究顯示[15, 27-28]，MLD對乳腺癌術后出現淋巴水腫的女性效果良好，然而這需要淋巴水腫專家以確保給與適當的MLD。如果患者正在接受細胞毒性化療，通常建議推遲MLD治療，尤其是化療本身可能通過減少腫瘤體積來減輕阻塞性水腫[29]。雖然MLD在急感染時不建議使用，但一旦開始使用抗生素治療并全身癥狀消失時，就可以考慮使用MLD[30]。此外[30]，輕度或中重度淋巴水腫時，淋巴系統仍可正常工作，但發展到嚴重階段時，MLD有效所必須的淋巴管將缺失，MLD并不能改善所有類型的淋巴水腫，這可能是部分陰性研究結果存在的原因之一[12, 21]。本篇Meta分析發現排除那些不適宜進行MLD干預的乳腺癌術后患者，在物理治療師的專業指導下實施MLD，可有效預防乳腺癌患者在術后12個月、6個月、3個月內發生淋巴水腫，并且MLD還能有效減輕乳腺癌患者術后患側手臂水腫體積，預防腋窩綜合征的發生，對乳腺癌患者術后淋巴水腫有一定的治療效果。本研究結果與Shao Y等[31]報道部分一致，但與Huang T等[32]報道不一致，這可能由于Huang T等研究受到納入文獻的方法質量學限制。故未來可進一步開展MLD對不同程度淋巴水腫的干預效果的高質量、大樣本RCT實驗，以進一步評價MLD在乳腺癌患者術后淋巴水腫中的應用效果。

本研究只檢索了中、英文文獻，可能存在文獻收錄不全，使納入研究的方法學存在不同程度的局限性。其次，僅2項研究實施了雙盲、分配隱藏及具體的隨機分組方法，多項研究未報告分配隱藏[12, 21]，研究者可能會傾向性的納入受試者，從而導致選擇性偏倚。另外，盡管研究之間沒有統計學異質性，但本研究中MLD的干預手法、頻率、周期存在差異，且納入研究數量較少，部分研究樣本量較小，因此可能存在一定的臨床異質性。最后，本次納入的研究來自多個國家，各研究中受試對象的人種、身體素質等不同，亦是導致臨床異質性的可能原因。因此，建議在未來采用更多一致標準、高質量的隨機對照試驗。

綜上所述，目前的臨床研究證據表明，在常規護理的基礎上，增加適當的、專業的MLD，可能對乳腺癌術后患者淋巴水腫的預防和治療起到積極作用，并能預防腋窩綜合征的發生，今后可在考慮淋巴水腫程度、臨床成本等因素的基礎上進一步推廣應用。而未來仍需要更多高質量、大規模的隨機對照試驗的開展，以此可進一步探討MLD干預頻率、周期對乳腺癌患者術后淋巴水腫的影響，以及進一步探討MLD對乳腺癌患者術后不同程度淋巴水腫的影響，以期為乳腺癌患者術后實施MLD提供更多循證依據。