目標導向容量治療對老年結直腸癌根治術病人術后認知功能障礙的影響

張亞飛 吳超 肖驥峰

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指病人在麻醉、手術后出現的記憶力、集中力、信息處理能力等大腦皮層功能的輕微損害[1]。POCD的發生不僅降低病人日常執行力，甚至嚴重影響病人生活質量。有研究顯示，行結直腸癌根治術的老年病人POCD發生率為40%[2]。因此，預防病人POCD是改善病人預后的重要措施之一。POCD的發生是多種因素共同作用的結果，高齡、手術創傷、腦灌注不足等均為POCD的促發因素[3-4]。老年病人腦血管自主調節能力差，術中為保證腦部供血必須維持適當的腦灌注壓力。目標導向容量治療(goal-directed fluid therapy，GDFT)能夠精準監測機體容量狀態，指導術中補液策略，從而保證各重要臟器供血供氧[5]。結合上述觀點，我們假設GDFT能夠預防老年結直腸癌根治術病人POCD的發生，進而開展本研究加以驗證。

對象與方法

一、對象

2014年2月～2018年2月于全身麻醉下行結直腸癌根治術的老年病人98例。納入標準：年齡65～74歲，ASA分級Ⅱ～Ⅲ級，體重指數(body mass index，BMI)18.5～23.9 kg/m2，初中以上學歷，術前簡易智力狀態檢查量表(mini-mental state examination MMSE)評分≥27分。排除標準：術前合并嚴重心肺功能障礙，術前意識不清或存在認知功能障礙，合并精神疾病或服用精神類藥物，術中出現心力衰竭或過敏等嚴重并發癥，深靜脈穿刺困難，拒絕簽署知情同意書或要求退出本試驗者。使用SPSS 17.0軟件生成隨機序列號，隨機分配至目標導向容量治療組(GDFT組)和對照組(Con組)。本研究已獲我院倫理委員會批準，所有病人均簽署知情同意書。

二、方法

1.麻醉誘導與維持：入室后監測心電圖、心率、無創血壓、血氧飽和度并開放上肢靜脈輸液通路。面罩吸氧行給氧去氮(氧濃度100%，氧流量10～12 L/min)。1%利多卡因局部麻醉下行橈動脈穿刺置管并連接Vigileo-FloTrac系統，用于監測每搏變異度(stroke volume variation，SVV)。靜脈注射咪達唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg進行麻醉誘導。麻醉誘導后行經口明視氣管內插管，確認導管位置及深度后固定導管，調整呼吸機參數潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率12～16次/分鐘、吸呼比1∶1.5，維持呼氣末CO2在35～40 mmHg之間。調整病人體位保持頭低腳高位，頭略偏向左側行右側頸內靜脈穿刺置管，置入三腔靜脈導管用于測定中心靜脈壓、補液及血管活性藥物泵注。靜脈泵注丙泊酚每小時4～12 mg/kg、羅庫溴銨每小時0.15～0.3 mg/kg、瑞芬太尼每分鐘0.05～2 μg/kg，間斷靜脈注射舒芬太尼進行麻醉維持。

2.試驗設計與分組：本研究為隨機雙盲對照試驗。使用SPSS 17.0生成隨機序列號，將病人分配至相應組內。病人及其家屬均不清楚受試分組情況。為術中安全，麻醉醫生了解病人分組情況并依據病人分組進行相應干預。各時點血標本采集由不參與本試驗的手術室護士或麻醉護士完成。術后結局指標由不參與本研究的病房護士評估記錄。試驗結束后將數據交由我院統計教研室進行統計分析。GDFT組病人于SVV指導下行GDFT，病人入室后靜脈注射乳酸林格氏液7 ml/kg，輸注速度15 ml/min。維持術中SVV在10%～13%之間，若SVV<10%則繼續觀察。若SVV>13%則快速靜滴羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液250 ml并持續監測SVV。Con組病人補液總量=生理需要量+補償性擴容量+累積缺失量+第三間隙丟失量，其中生理需要量按照4∶2∶1補液原則靜滴乳酸林格氏液；補償性擴容量靜滴羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液7 ml/kg；累積缺失量依據術中失血情況靜滴等量羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液；第三間隙丟失量靜滴乳酸林格氏液5 ml/kg。

3.觀察指標：本研究采用MMSE作為POCD診斷工具。于術前1天、術后1天、術后3天、術后1周、術后1個月、術后3個月、術后6個月評估病人MMSE評分。POCD采用1個標準差(1 standard deviation，1 SD)原則進行診斷。1SD原則是將術后MMSE分值與術前MMSE分值相減，術后MMSE分值下降幅度超過術前全部病人MMSE基礎值的1個標準差，則診斷該病人POCD[6]。于術前1天、術后1天、術后3天、術后1周抽取外周靜脈血檢測S100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)。

三、統計分析

結 果

1.病人一般資料：本研究共觀察病人424例，最終符合納入標準的病人共計104例。GDFT組中有2例病人于術前要求退出本試驗，1例因深靜脈穿刺困難未納入。Con組中1例病人于術前離院未實施手術，1例病人要求退出本試驗、1例病人因深靜脈穿刺困難未納入。最終兩組各納入49例。兩組病人年齡、性別、BMI、ASA分級、手術時間、術前MMSE分值差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.POCD發生率：兩組病人術后1周內均完成試驗，無退出和失訪。術后1個月時GDFT組和Con組分別有1例、2例病人失訪；術后3個月時兩組各有3例病人失訪；術后6個月時GDFT組和Con組最終分別納入45例、44例。研究結果顯示，GDFT組病人術后1天、術后3天、術后1周、術后1個月、術后3個月、術后6個月POCD發生率均顯著低于Con組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.S100β蛋白、NSE濃度比較見表3。兩組病人術前1天S100β蛋白、NSE濃度比較差異無統計學意義(P>0.05)。GDFT組病人術后1天、術后3天、術后1周S100β蛋白、NSE濃度低于Con組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組病人一般資料比較

表2 兩組病人POCD發生率的比較[例(%)]

注：與Con組比較，aP<0.05

表3 兩組病人S100β蛋白、NSE的比較

注：與Con組比較，aP<0.001；與術前1天比較，bP<0.001

討 論

本研究結果顯示，GDFT能夠有效預防行結直腸癌根治術老年病人術后6個月內認知功能障礙的發生。

GDFT在胃腸道手術中廣泛應用的原因主要包括以下幾點：(1)胃腸道手術病人機體一般情況較差，血容量不足，若術中采用常規補液方式無法保證重要臟器灌注；(2)老年病人心臟代償功能欠佳，若術中大量補液易引起心力衰竭等心血管不良事件；(3)胃腸道對低容量所致缺血較為敏感，若長期處于低灌注狀態可能造成胃腸道功能損傷，影響病人預后。SVV作為實時動態血流動力學監測指標，在反應機體容量狀態時具有一定優勢，故逐步用于引導GDFT[7-8]。Vigileo-FloTrac系統能夠通過橈動脈監測SVV，目前普遍將SVV大于13%作為機體容量不足的指標[9]。

MMSE是評估病人認知功能的重要評估工具之一，具有耗時短、受試者配合度高等優點。考慮臨床實際情況，本研究采用MMSE并依據1SD原則診斷POCD。本研究結果顯示，GDFT能夠有效降低術后6個月內POCD發生率，該結果與Zhang等[10]的研究結果一致。POCD發病機制十分復雜，病人自身易感因素及外界促發因素均會直接影響POCD的發生發展，盡管本研究指出GDFT能夠預防POCD，但現有研究尚無法完全解釋GDFT預防POCD的作用機制。GDFT預防POCD的作用機制可能包括以下兩點：(1)采用GDFT有助于維持術中血流動力學穩定，避免血流動力學波動誘發的應激反應和炎癥反應[11-12]；(2)GDFT能夠精準維持病人血容量狀態，既可避免腦灌注不足又可降低容量過多所致腦組織水腫[13]。

S100β蛋白和NSE是反應腦組織神經元損傷的特異性指標，POCD病人術后S100β蛋白和NSE濃度顯著升高[14-15]。本研究結果顯示，GDFT能夠有效降低術后1～7天內S100β蛋白和NSE濃度，組間差異與POCD發生率一致。Silva等[16]研究顯示，S100β蛋白和NSE與POCD有明顯相關性。另外，Rappold等[17]研究顯示，S100β蛋白和NSE具有預測POCD的作用。

本研究尚存在以下局限性。首先，受人力物力所限，本研究將隨訪時限定義至術后6個月，故GDFT對POCD的遠期影響尚需更多試驗加以驗證。其次，POCD的發生與病人年齡呈正相關，但為減少混雜因素，本研究納入病人年齡在65～74歲之間，因此本研究結論無法外推至75歲以上病人。

綜上所述，GDFT能夠降低結直腸癌根治術老年病人術后6個月內認知功能障礙發生率。但結論尚需更多大樣本量隨機對照試驗加以驗證。