基于PPK研究的癲癇患兒奧卡西平藥動學參數分析

李惟滔，王鳴璐，陶玉瑛，趙明明，肇麗梅

0 引言

奧卡西平(Oxcarbazepine，OXC)為第2代抗癲癇藥物，是卡馬西平的10-酮類衍生物，主要通過其羥基化衍生物(Monohydroxycarbamazepine，MHD)發揮藥理作用，臨床用于成人和兒童癲癇部分發作的單藥或添加治療[1]。OXC常見不良反應多與給藥劑量相關[2]。關于兒童癲癇患者奧卡西平群體藥代動力學(PPK)研究已有多項報道[3-13]，但不同研究間存在差異。本文綜述了兒童癲癇患者OXC PPK研究中納入的協變量，最終模型及藥動學參數信息，探討影響癲癇患兒OXC PPK研究參數的因素，以期為OXC個體化治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略 通過計算機檢索CNKI、萬方、維普、EMBASE和PubMed等中英文文獻數據庫，收集國內外公開發表的OXC的PPK研究，檢索年限為2000年1月至2019年2月。通過檢索關鍵詞或其同義詞完成文獻檢索。中文檢索詞為“奧卡西平”、“10-羥基卡馬西平”、“群體”、“藥動學”、“非線性混合效應模型”。英文檢索詞為“Oxcarbazepine”、“10-hydroxycarbazepine”、“Population”、“Pharmacokinetics”、“Nonlinear mixed effect”和“NONMEM”等。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準 根據以下標準納入文獻：①研究對象：0～18歲兒童癲癇患者；②研究藥物：以OXC作為治療藥物；③研究類型：OXC的前瞻性或回顧性PPK研究；④研究方法采用非線性混合效應模型；⑤報道藥動學參數群體典型值；⑥以中文或英文形式在國內外期刊上公開發表。

1.2.2 排除標準 排除以下文獻類型：①對已發表的模型進行驗證或應用；②采用除非線性混合效應模型以外的其他研究方法；③系統評價或Meta分析等綜述類文章；④以其他語言形式發表。

1.3 數據提取 提取納入分析研究的以下信息：①研究的基本信息(如研究的類型、患者人數、血藥濃度樣本數、給藥方案等)；②群體特征信息(如患者的年齡和體重均值及范圍、性別、合并用藥等)；③群體藥動學研究相關信息(如納入分析的協變量、采用的模型、協變量的篩選方法、個體間變異和殘差變異、最終模型及影響群體藥動學參數的協變量、模型的驗證方法等)。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過計算機檢索CNKI、萬方、維普、EMBASE和PubMed等數據庫和手工補充查找文獻，共獲得364篇研究，排除無關文獻后，共獲得18篇文獻進行全文閱讀并復篩。根據納入排除標準，7篇研究因為以下原因被剔除：①3篇研究對象不包含兒童癲癇患者(1篇為動物研究，2篇為成人研究)；②2篇文章為非公開發表在期刊的研究；③2篇研究對既往發表的群體藥動學模型進行驗證或應用。最終納入11篇文獻。

2.2 納入研究的基本特征 納入研究在2003-2019年發表，各研究的基本特征信息見表1。所有研究基于癲癇患者的血藥濃度數據構建群體藥動學模型，多采用穩態谷濃度數據，僅3項研究納入了穩態峰濃度[11-13]。8項研究使用治療藥物監測數據[4-7,9,11-13]，2項研究數據來源于臨床試驗[3,8]，1項研究為藥動學研究數據[10]。81.2%PPK研究采用高效液相色譜法(HPLC)測定OXC活性代謝物MHD血藥濃度，2項研究分別使用液相色譜-質譜法(LC-MS)或酶增強免疫測定技術(EMIT)進行檢測[8,11]。

2.3 群體藥動學模型

2.3.1 模型構建 所納入的研究主要通過協變量的分析、模型構建和驗證，考察OXC活性代謝物MHD的群體藥動學參數變化，定量分析個體間變異和殘差變異，獲得對MHD群體藥動學參數清除率(CL)和表觀分布容積(Vd)有顯著影響的協變量。除1項研究報道采用二室模型外[10]，其余研究采用一室模型構建藥動學模型。個體間變異采用指數模型，殘差變異采用比例和(或)加和的混合效應模型。7項研究采用內部驗證法(如自舉法、可視化預測檢驗等)評價最終模型的穩定性和預測性能，僅4項研究同時采用了外部驗證法[3-4,7,9]。除3項研究使用Phoenix NLME軟件進行模型構建和數據分析[5-6,9]，其余研究均使用NONMEM軟件。

表1 納入研究基本信息

表2 兒童癲癇患者OXC群體藥動學參數信息

注：RSE%：相對標準誤%，CV%：變異系數，IIVCL：清除率個體間變異，IIVVd：表觀分布容積個體間變異，IIVKa：吸收速率常數個體間變異

2.3.2 OXC群體藥動學參數信息 各研究的OXC藥動學參數信息見表2。在已發表的PPK研究中，藥動學參數群體典型值存在差異且有不同程度的變異。在構建的一級吸收和消除的一室模型中，Ka群體典型值為0.645～0.83/h，個體間變異為8.27%～39.82%；Vd群體典型值為11.33～177 L，個體間變異為6.9%～19.41%；CL群體典型值為0.557～3.25 L/h，個體間變異為6.89%～34.2%。Rodrigues等[10]基于二室模型構建藥動學模型，與一室模型PPK研究參數估算結果相比，該項研究MHD的Ka和CL群體典型值偏高且個體間變異較大。

2.4 影響奧卡西平群體藥動學參數的因素 奧卡西平在體內的吸收、分布、代謝和排泄等藥動學過程受多種藥動學因素影響，不同的協變量選擇影響PPK模型的建立，常見的協變量因素有：人口學特征(年齡、性別、體重等)、血液生化指標、遺傳因素、合并用藥和劑量等，這些因素不同程度地影響奧卡西平群體藥動學參數的估算。

2.4.1 人口學特征因素 兒童患者因其自身生理特點，藥物體內過程與成人存在差異。年齡可在一定程度上反映體重、脂肪分布、肝重、肝藥酶活性及局部血液灌流情況[14]。劉彬等[7]基于1 016例中國兒童患者建立的OXC群體藥動學模型顯示，年齡為顯著影響MHD體內清除率的協變量。Sallas等[3-4]研究發現，MHD的體重校正清除率隨年齡的增加而減小，2～5歲癲癇兒童的MHD標準化藥時曲線下面積比6～12歲兒童小30%。OXC及其代謝產物MHD均為親脂性，受體內脂肪總量及身體總含水量變化影響，在已發表的研究中，體重和體表面積對PPK模型影響顯著。

2.4.2 肝腎功能因素 OXC口服吸收后，在肝臟經肝細胞溶質芳基酮還原酶代謝轉化為MHD發揮藥理作用。OXC、MHD主要經腎臟排出體外，有報道，在腎功能不全的患者中，當肌酐清除率小于30 ml/min時，MHD的體內半衰期延長，藥時曲線下面積增大2倍[15]。Yu等[9]基于78例癲癇患者的PPK研究發現，血液尿素氮(BUN)為顯著影響Vd的協變量，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)為顯著影響CL的協變量，隨著ALT水平升高，MHD清除率逐漸降低，最終模型納入ALT和BUN用于藥動學參數的估算。

2.4.3 合并用藥因素 癲癇患者常存在合用多種抗癲癇藥或其他藥物，而合并用藥易發生藥物相互作用，導致藥代動力學參數改變，不良反應的發生率增加[16]。PPK法可定量分析藥物間的相互作用，預測其對藥動學參數的影響[17]。已發表的研究主要考察合用酶誘導劑(卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英鈉)、酶抑制劑(丙戊酸)和新一代抗癲癇藥(托吡酯和拉莫三嗪等)對MHD藥動學參數的影響。Sallas等[3,5,7-8,10]研究顯示，合用以上3種類型藥物顯著影響MHD藥動學參數，并將其納入最終模型用于患兒MHD體內藥動學參數估算。Sallas等[3]研究結果顯示，合用酶誘導劑可使MHD清除率增加約31%～35%。在Wang等[5]的研究中，分析合用酶誘導劑(16例)、酶抑制劑(36例)和新一代抗癲癇藥(49例)的患者血藥濃度數據，結果顯示，合用酶誘導劑和新一代抗癲癇藥可分別使 MHD體重校正清除率增加約17.4%和10.5%，而合用酶抑制劑可使MHD體重校正清除率降低約3%。但在Peng等其他3項PPK研究中[6,12-13]，未發現合并用藥對MHD藥動學參數的影響。

2.4.4 基因多態性因素 MHD主要經鳥苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UDP-glucuronosyltransferase，UGTs)轉化為無活性的葡糖苷酸復合物經腎排除體外[18-19]。UGTs和ATP結合盒式蛋白(ABC)分別為MHD和OXC代謝過程中最重要的代謝酶和轉運體。代謝酶和轉運體的基因多態性可影響藥物的體內過程，導致藥動學參數個體間變異。劉萌等[11]用184例癲癇患者的血藥濃度數據建立的一級吸收和消除的一室模型中，考察了單核苷酸基因多態性(UGT2B7c.802T>C、ABCC2c.1249G>A、ABCC23972C>T)對MHD血藥濃度的影響，結果將UGT2B7基因型納入最終模型。該項研究報道UGT2B7(c.802T>C)基因多態性與MHD清除率顯著相關，攜帶UGT2B7突變純合子CC患者的MHD清除率較野生純合子TT和雜合子TC患者MHD清除率增加17.9%。

2.4.5 給藥劑量 藥物體內暴露量與劑量相關。Peng等[6]基于466例兒童患者的血藥濃度數據建立的一級吸收和消除的一室模型中，將每日公斤體重給藥劑量(DDPW)納入最終模型，該研究報道MHD體內清除率隨DDPW的增加呈非線性增大，DDPW更能準確預測兒童患者服藥后MHD的血藥濃度。劉彬等[7]納入1 016例癲癇兒童患者的血藥濃度數據進行PPK研究，結果顯示DDPW影響兒童患者體內分布容積的估算。在臨床應用中，兒童癲癇患者多根據體重計算給藥劑量，將每日公斤體重給藥劑量納入OXC兒童群體藥動學參數的估算，有助于臨床治療方案的制定與調整。

3 討論

奧卡西平臨床主要應用于成人和兒童的部分發作性癲癇，也有應用于雙相障礙及其他精神類疾病的相關報道[20]。目前國內外已有多項OXC藥動學的相關研究，但由于不同實驗組所建立的PPK模型中藥動學參數的影響因素各異，缺乏對各個模型影響因素的分析。本文綜述了基于非線性混合效應模型的PPK研究，分析各研究特點，探討OXC群體藥動學參數的影響因素，以期為后續OXC的PPK研究和個體化治療提供參考。

臨床應用OXC單藥治療無效時，常會考慮合并使用其他抗癲癇藥物以提高臨床療效。研究表明，OXC和MHD為CYP3A4和CYP3A5的底物，合用酶誘導抗癲癇藥如卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥等可加快OXC的體內代謝，導致MHD血藥濃度下降約20%～40%；而合用酶抑制抗癲癇藥如丙戊酸等可導致MHD血藥濃度升高約20%～30%[21-22]。在已發表的PPK研究中，僅4項研究[3,5,7-8]將合并用藥納入最終模型，各研究報道結果存在差異。為獲得更加準確的藥動學參數，在后續研究中有必要進一步考察合并用藥對OXC體內藥動學的影響，同時應加強模型外部驗證，建立穩定性好、普適性強的藥動學模型。

近年來，遺傳因素對藥物動力學參數及藥物效應的影響備受關注。UGT1A9、UGT2B7和ABC分別為MHD患者體內代謝過程中最主要的代謝酶和轉運體。UGT1A9、UGT2B7和ABCC2基因多態性及表達水平可影響OXC和MHD的體內藥動學參數，基于患者基因攜帶和其表達水平不同，藥物治療方案也需進行相應調整[19,23-24]。而在已發表的兒童PPK研究中，僅一項研究將遺傳因素納入最終模型用于藥動學參數的估算。當前考察遺傳因素對兒童OXC藥動學參數影響的PPK研究較少，會限制已發表藥動學模型在給藥方案優化中的應用，故有必要重點考察藥物代謝酶UGT1A9和UGT2B7、轉運體ABC等的基因多態性對OXC和MHD體內藥動學參數的影響。

綜上，各研究報道的OXC和MHD藥動學參數存在差異，在兒童癲癇患者中存在個體間變異。在未來的OXC群體藥動學研究中，可納入更多的病例數，進一步考察肝腎功指標、合用其他類AEDs和基因多態性等對OXC藥動學參數的影響，探索建立穩定適用的藥動學模型，并將其更好地應用于臨床個體化治療中。