泛素樣含植物同源結構域和環指域1表達水平與腫瘤患者預后關系的Meta分析

陳少興 王俊毅 代玉娟 王藝輝*

泛素樣含植物同源結構域(plant homeo domain，PHD)和環指域1(ubiquitin-like with PHD and ring finger domain 1，UHFR1)是一種核蛋白基因，可與位于拓撲異構酶2啟動子的CCA AT盒相結合，進一步調控拓撲異構酶2的表達[1]。UHFR1主要在增殖細胞中表達，而在完全分化的組織中不表達，其表達水平與細胞增殖潛能呈正相關；在腫瘤細胞中，UHFR1過表達可促進細胞增殖和去分化[2]。有研究發現，UHFR1也是一個致癌基因[3]；在很多腫瘤中均有表達，如肺癌、結直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌以及宮頸癌等[4-8]。近年來，關于UHFR1表達與腫瘤預后關系的研究越來越多，且眾多研究發現，UHFR1高表達的腫瘤患者預后較差[9-11]。然而，大多數研究受樣本量限制，結果缺乏一定說服性。為此，本研究通過對已發表的有關文獻進行Meta分析，探討UHFR1表達水平在腫瘤患者預后評價中的價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

應用計算機檢索Pubmed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、維普及萬方等數據庫發表的英文及中文文獻，檢索詞包括Cancer，carcinoma、Tumor，Neoplasm、Neoplasms、Neoplasia、UHRF1、Prognosis、Prognostic、腫瘤及預后等；檢索截止時間為2019年5月。

1.2 文獻的納入及排除標準

(1)納入標準：①所有腫瘤均明確診斷，且為惡性腫瘤；②研究中報道UHRF1與腫瘤預后指標，如總體生存期(overall survival，OS)、無進展生存期(progression-free survival，PFS)及癌癥特異存活率(cancer-specific survival，CSS)等的關系；③研究中可獲得相應預后指標的危險概率(hazard ratio，HR)及95%置信區間(confidence interval，95%CI)。

(2)排除標準：①綜述、個案報告、會議報告及重復發表的文獻；②研究中無法獲得相應預后指標的HR及95%CI。

1.3 文獻篩選

由2名研究員對文獻進行篩選，選出符合納入標準的文獻，若兩者出現分歧，則由第3名研究員再次閱讀文獻。按照上述檢索詞在各個數據庫進行檢索，初步檢索到133篇文獻，排除重復發表的和明顯不符合納入標準的，閱讀題目及摘要后初步篩選出29篇文獻，進一步閱讀全文，最終納入12篇文獻，共1467例腫瘤患者[9-20]。對于報道OS的11篇文獻，按照部位分為消化道腫瘤組(5篇)，非消化道腫瘤組(6篇)兩個亞組。

1.4 文獻質量評估及數據提取

納入的文獻按照紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進行質量評估。數據提取的內容包括第一作者、國家、發表年份；各研究的病例數及UHRF1的檢測方法研究中報道的預后指標及相應的HR和95%CI。

1.5 統計學方法

采用STATA12.0SE軟件進行數據分析，將相同預后指標的HR及95%CI進行合并，以P＜0.05提示有統計學意義。同時分別對報道相同預后指標的研究進行異質性檢驗，若P＞0.1，I2＜50%提示納入的各研究無顯著異質性，采用固定效應模型進行統計分析；若P≤0.1，I2≥50%提示納入的各研究有顯著異質性，則采用隨機效應模型進行統計分析，需要探究異質性來源，必要時可行敏感性分析。對可能存在的發表偏倚通過漏斗圖分析進行評估，并進一步行Begg檢驗及Egger檢驗。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況

納入的12篇文獻中英文文獻8篇，中文文獻4篇：中國11篇，日本1篇。研究內容中，食管癌2篇，結直腸癌2篇，喉癌2篇，胃癌1篇，膀胱癌1篇，肝癌1篇，乳腺癌1篇，黑色素瘤1篇，髓母細胞瘤1篇。其中，11篇報道了不同表達水平UHRF1與OS的關系，2篇報道了不同表達水平UHRF1與PFS的關系，1篇報道了不同表達水平UHRF1與CSS的關系。納入文獻的基本信息見表1。

2.2 Meta分析結果

納入的12篇文獻中，有11篇文獻報道了UHRF1的表達與OS的關系。對其進行異質性檢驗，提示各研究間無顯著異質性(I2=0.0%，P=0.826)，故采用固定效應模型進行分析。對各研究的HR及95%CI進行合并，合并后HR=2.30，95%CI：1.93～2.74，P=0.000。提示與UHRF1低表達的患者相比，UHRF1高表達的患者預后更差，OS縮短。亞組分析發現，消化道腫瘤與非消化道腫瘤中，UHRF1高表達的患者預后均較差，OS縮短：①消化道腫瘤，HR=2.18，95%CI為1.77～2.69，P=0.000；②非消化道腫瘤，HR=2.58，95%CI為1.90～3.51，P=0.000。因此，UHRF1高表達的腫瘤患者預后較差，OS較低。見圖1。

圖1 UHRF1表達與腫瘤患者的OS關系森林圖

納入的12篇文獻中，有2篇文獻報道了UHRF1的表達與PFS的關系。對其進行異質性檢驗，提示各研究間存在顯著異質性(I2=92.7%，P=0.000)，故采用隨機效應模型進行分析。對各研究的HR及95%CI進行合并，合并后的結果無統計學意義，HR=1.14，95%CI：0.68～1.91，P=0.622，提示腫瘤患者UHRF1高表達可能與PFS縮短無關。見圖2。

圖2 UHRF1表達與腫瘤患者的 PFS關系森林圖

2.3 發表偏倚

對12篇文獻中的11篇報道了OS的研究進行漏斗圖進行分析，漏斗圖圖形散點左右不對稱，并進一步行Begg檢驗及Egger檢驗，均提示納入的各個研究可能存在一定的發表偏倚。見圖3。

圖3 報道OS的11篇論文發表偏倚漏斗圖

3 討論

UHRF1在大多數惡性腫瘤呈高表達狀態，參與了腫瘤細胞的生成，腫瘤的發展和演變。Tien等[21]發現，UHRF1丟失可以阻止細胞周期進展，敲除UHRF1可使腫瘤細胞停滯在G2/M期，進一步促進腫瘤細胞凋亡。另一方面，UHRF1能進一步通過抑癌基因甲基化，從而誘導腫瘤細胞增殖和惡性轉化[1]。目前研究最多抑癌基因是P16INK4，P16INK4可通過抑制細胞周期素依賴性激酶調節細胞周期，并與細胞凋亡調節蛋白結合進一步調控細胞凋亡[22]。而UHRF1能夠通過調控P16INK4的表達，進一步抑制腫瘤細胞凋亡。因此，UHRF1是惡性腫瘤發生發展中的一個重要因素，可作為癌癥診斷和預后的生物標志物，監測疾病進展和治療反應[2]。臨床上有大量的研究表明，UHRF1高表達的腫瘤患者預后較差。

本研究通過對11篇報道了UHRF1表達水平與OS關系的文獻進行Meta分析，研究結果顯示，與UHRF1低表達的腫瘤患者相比，UHRF1高表達的腫瘤患者預后更差，OS更短；異質性檢驗提示各個研究之間無顯著異質性。同時，也按腫瘤類型對其進行亞組分析，結果顯示，無論是消化道腫瘤還是非消化道腫瘤，UHRF1高表達的患者，其OS均縮短。但是，在對僅有的2篇文獻報道了UHRF1表達水平與PFS的關系進行研究時發現，UHRF1表達水平與腫瘤患者的PFS無明顯關系。因此，UHRF1高表達是影響腫瘤預后的危險因素。

本研究尚存在一定的局限性：①納入的文獻較少，且11篇為國內的文獻，1篇為日本的文獻，造成一定的發表偏倚；②各個研究的文獻質量不同，可能會導致一定的偏倚；③僅有2篇文獻報道了UHRF1表達水平與PFS的關系，且兩者差異無統計學意義，但因報道的文獻較少，其最后的分析結果有待商榷；④大多數發表的文獻均報道了陽性結果，對于陰性結果很少發表。本研究的結果有可能高估了UHRF1高表達對腫瘤預后的影響。因此，仍需開展多中心，大樣本對照試驗來進一步證實UHRF1高表達與腫瘤預后的關系。

4 結論

UHRF1高表達的腫瘤患者較UHRF1低表達的患者預后差，UHRF1高表達患者的總生存期更短。對于腫瘤的研究目前已經進入了基因時代，基因檢測對腫瘤的發病機制、治療方式和預后評估均具有重要的指導意義。在臨床工作中，對腫瘤的預后判斷是一項重要的工作，通過本研究可以發現，UHRF1是影響腫瘤患者預后的一個危險因素，可為未來臨床診治中判斷腫瘤預后提供參考。