心房顫動與Cys C、TGF-β1、 TNF-α 、CRP、CA125的研究進展

白玲玉 賀利平

【摘要】心房顫動（Atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見心律失常之一，它既可單獨存在，又可繼發在高血壓、糖尿病、冠心病、瓣膜性心臟病、心肌病等疾病基礎上的一種疾病。具有較高的發病率和死亡率。房顫的發病機制尚不明確，越來越多的文獻報道血管活性因子可以用來預測房顫的發生及復發。本文就胱抑素C、轉化生長因子β1、腫瘤壞死因子α、C反應蛋白、糖類抗原125在房顫中研究進展進行綜述，以期進一步積極預測和治療房顫，并為房顫的診治提供新的思緒。

【關鍵詞】房顫;胱抑素C;轉化生長因子β1;腫瘤壞死因子α;C反應蛋白;糖類抗原125

【中圖分類號】R541 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.8..02

心房顫動（Atrial fibrillation，AF）是心房喪失規則有序的電活動，代之以快速無序的顫動波。截止2010年，全球疾病研究數據顯示全球AF患者總數約3350萬人，占全球總人數的0.5%。我國的AF患者約1000萬人，其中男性所占比例高于女性，并且患病率隨著年齡的增長而增加。房顫的危害極大，可引起多種并發癥，如腦卒中、心衰、心肌梗死、認知功能下降、腎功能損傷等疾病，其中腦卒中是房顫最嚴重的并發癥，房顫患者腦卒中發病率是非房顫患者的4～5倍。但人群對于房顫這一疾病普遍缺少認知，就診率偏低，治療依從性低。房顫造成患者致死、致殘、認知功能障礙、多次住院治療、生活質量降低，由此帶來巨大的社會經濟負擔，同時成為威脅人群健康的重要心血管疾病，也成為人們關心的公共衛生問題 。目前治療房顫主要有藥物治療、射頻消融術、外科胸腔鏡下左心房射頻碎裂術等手段，但以上治療措施均存在一定的復發率。因而盡早的預測房顫發生尤為重要。有證據表明胱抑素C、轉化生長因子β1、腫瘤壞死因子α 、C反應蛋白、糖類抗原125可能為預測AF發生的指標，甚至成為房顫預后的指標。

1 胱抑素C（Cystatin C，Cys C）

Cys C是一種非糖基化的小分子蛋白，是一組廣泛存在于動植物中的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，參與細胞內外蛋白水解的調控。它不僅是評價腎臟功能較肌酐更為敏感的指標，而且是心血管事件的一個強力的獨立預測因子。有研究發現Cys C與AF有明顯關聯，Cys C可導致心肌纖維母細胞分解減少，參與了心肌細胞外基質重構，造成心肌纖維化，引起心房擴大，參與了心房結構重構。Liu等人研究認為，也得出近似的結論。曾有研究表明左房增大是AF發展的一個關鍵危險因素，并且左房內徑每增加5mm，AF發生率增加1.4倍。從以上研究表明，Cys C引起左房內徑增大，而左房內徑的變化為AF的維持提供了基礎。國內一項研究進一步發現，高Cys C水平與AF呈正相關，可作為預測 AF 的獨立危險因素，近幾年有研究表明消融前Cys C水平與房顫射頻消融術后AF復發相關，其最佳閾值為1.190 mg/L，且鄭的研究也得出相似的結論。因此高Cys C水平也與房顫射頻消融復發有關，但 Cys C與不同類型房顫的關系尚不明確。紀禹同等人的研究表明Cys C水平與房顫類型無關，但Wu等研究指出，不同類型AF的發病機制不同，炎性反應對不同類型的AF影響程度也不盡相同，兩者相違背。因此血清 CysC 在AF的發生發展中究竟發揮著什么具體的作用，Cys C與AF的具體關系和確切機制是什么，是否與不同類型房顫有著不同的關系，還需要大量更深入的基礎和臨床研究。

2 轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）

TGF-β1是一種多功能的細胞因子，參與細胞增殖、凋亡和遷移過程，它的過度表達會導致心臟纖維化。曾在轉基因小鼠模型中觀察到患AF的小鼠過度表達TGF-β1并伴有孤立性心房纖維化。又有抗纖維化藥物吡非尼酮對TGF-β1的抑制作用能顯著降低心房纖維化的程度。這些研究提示TGF-β1在AF心房纖維化中起著重要作用。徐航等人也用轉基因技術，觀察到TGF-β1基因高表達的小鼠AF誘發率明顯高于正常表達組，且其心房切片顯示心房纖維化更為嚴重。Mira 等的研究也得出了相似的結論，AF患者血漿中TGF-β1的表達較竇性心律患者明顯升高。這些研究進一步證明房顫與TGF-β1水平呈正相關。近期謝峻等人的研究初次證實了房顫患者右心耳構造中 TGF-β1和骨膜蛋白表達的上調與心房纖維化密切相關且 TGF-β1 對于消融術后房顫的復發具有預測意義。TGF-β1與AF的產生、維持密切相關，成為當前的研究熱門，這可能成為AF的預測和醫治新的分子靶點。

3 腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α ，TNF-α）

TNF-α 是一種主要由單核-巨噬細胞產生的促炎細胞因子。當機體發生心肌損傷反應時，由巨噬細胞、單核吞噬細胞系統等釋放的多肽類物質，TNF-α 作為重要的炎癥因子可促進中性粒細胞與心肌細胞作用，進而加重心肌細胞損傷。既往Liew等人證明TNF-α參與了心房纖維化的發病機制，并通過TGF-β/Smad信號途徑改變了小鼠的連接蛋白-40的表達，激活了肌成纖維細胞，增加了MMPs的分泌，提示TNF-α可能與房顫的發生和發展有關，與研究結果相似的另一研究表明TNF-α的表達增加可導致心房組織肥大和心房纖維化，心房纖維化又促使房顫的發生。在一項研究少數民族房顫患者的TNF-α 與左房內徑均呈正相關，與漢族人群研究結果一樣，此項研究進一步提示TNF-α 在房顫中的作用與民族無關。以上研究均證明了TNF-α與房顫的發生與維持相關聯。有研究表明TNF-α與房顫患者射頻消融術后復發具有相關性，可能作為房顫射頻消融術后復發的指標之一。為探索它在房顫中的作用，一項研究將微量TNF-α注入 ARGP 后，ARGP 的功效和活性明顯被激活，并降低了心房的AF-TH，提示TNF-α大概通過加強 GP 的活性參與了心房顫動的產生和維持，然而是否有其他因子的共同介導房顫的產生，是否有別的途徑干預，仍需進一步研究。

4 C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）

CRP是肝臟在炎癥性損傷時釋放的一種急性期反應物。近些年研究發現，CRP 不僅是全身炎癥的標記物，還是心肌病、心肌梗死、心力衰竭等疾病危險因素的標記物。此外它可以用來預測房顫的發生。Aviles 等最早發現CRP升高能增加房顫風險 31% ，印證了CRP和房顫發生有相關性，房顫患者CRP水平比非房顫者高1.68倍，而且與種族無關。又有研究表明CRP與房顫射頻消融術后復發具有相關性，房顫射頻消融術后CRP較術前降低，而且術后竇律者較房顫復發者低。目前房顫發生的機制尚不明確，近幾年研究表明炎癥反應參與了房顫的發生，而CRP作為炎性因子是參與炎癥誘導的重要介質之一，此外CRP可能進一步介導TLR4/NF-κB/TGF-β1信號通路的激活和干擾了房顫的發病機制，這可能為炎癥性心房顫動未來治療干預提供了一個潛在的靶點，但仍需要大量研究進一步證實。

5 糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）

CA125是由子宮內膜、腹膜和卵巢細胞等產生的，被常用作檢測婦科惡性腫瘤的一種蛋白質。有相關文獻報道，CA125除了在監測婦科腫瘤治療中起作用外，在胃癌、慢性阻塞型肺疾病、心肌梗死、AF等疾病中均有CA125不同程度的表達。近年來，大量研究報道了CA125與心血管疾病存在相關性，CA125血清水平的升高對急性心肌梗死患者的心功能評估、急性心衰的早期診斷等均存在一定的預測價值。Hakki KAYA等人進一步研究證明，CA125水平的升高與AF有著獨立的聯系。DeGennaro等人研究中，在AF和竇性節律的患者中評價了CA125水平，發現AF患者具有較高的CA125水平。曾有研究發現CA125可能是一種繼發性細胞因子，其水平隨著原性炎性細胞因子如TNF α和白細胞介素-1，4的反應而升高，而炎癥與和房顫有關。基于這些發現，CA125可能成為預測AF發生。在小范圍的研究中，CA125與復發性急性心力衰竭患者和絕經后婦女患者的新發房顫有關，但尚未與健康人群中普遍存在的房顫有關，有研究表明CA125可能是無結構性心臟病患者房顫發生的新標志物。除此有研究表明高CA125濃度是AF消融后復發的獨立預測因子，尤其是持續性AF患者。AF中CA125水平升高的病理生理，機制尚不清楚，需做大規模實驗繼續研究，為早期診斷、治療和預測AF預后提供幫助。

6 展 望

患者年齡的增加，房顫發病率也隨之增加。最初房顫患者采用藥物治療，但不能根治房顫，隨后出現根治房顫的治療方法是外科手術，但其創傷大。近些年來介入治療不斷進展，房顫射頻消融術的出現，讓房顫患者看到了一絲曙光，因其創傷小，成功率較高被更多患者選擇，但以上治療方法均有一定的復發率，因此及早的預測及防治尤為重要。通過以上研究，我們得出AF與Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125水平具有相關性，房顫人群中Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125水平較正常人群高，同時觀察到房顫射頻消融術后復發人群中Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125水平較未復發人群高，因此我們可以通過觀察五個因子水平的變化來預測AF的發生，并對五個因子升高的高危患者，早期人為干預治療;同時觀察五個因子的變化進一步評估AF射頻消融術后復發的可能性，對高危患者早期人為干預治療，為AF的預防、診治、及術后評估提供新思路。Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125是否與不同類型房顫有著不同的關系，是否與房顫的持續時間有進一步關系，還需要大量更深入的基礎和臨床研究。以上研究證明這些因子參與房顫的發生及發展，但具體在房顫發生機制中起著什么樣的作用，有待深入研究。我們有待發現更多的因子，為及早預測房顫的發生及房顫射頻消融術后復發，提供新的線索。

參考文獻

[1] 韓謹陽，郭雨龍.快速性心律失常的流行病現狀及防治策略[J].慢性病學雜志，2018，19（4）：402-406.

[2] 鄭貽升.胱抑素C及左房容積指數對心房顫動患者導管消融術后早期復發的預測價值[D].廣西醫科大學，2019.

[3] 紀禹同，馮國飛，董鳳英，謝志泉.血肌酐和胱抑素C與不同類型年齡大于75歲的心房顫動患者的相關性[J].中華老年心腦血管病志，2019，11：1174-1177.