術后疼痛機制及治療現狀研究進展

徐紫清 劉婭楠 侯懷晶 張杰 薛建軍

摘要：術后疼痛為外科手術患者主要表現，也是最常見的急性疼痛之一，目前對于術后疼痛的發病機制認識是基于疼痛經典遞質與疼痛相關基因的研究結果上的，術后疼痛包括術后切口疼痛、術后內臟疼痛以及術后相關牽涉痛，術后疼痛的致病因素不僅包括生理性應激、病理生理改變也包括心因性致痛因素以及環境、受教育程序等多種因素，所以說術后疼痛是一個多因素作用的結果。本論述系統綜述了術后疼痛的流行病學及臨床特征，術后疼痛發病機制以及目前的治療現狀，以期望多模式鎮痛在圍術期的發展，提高術后疼痛的的緩解率。

關鍵詞：術后疼痛;疼痛機制;治療現狀

中圖分類號：R619 文獻標志碼：A

1術后疼痛流行病學及臨床特征

術后疼痛主要包括手術操作引起的急性創傷（軀體痛或切口痛）和（或）內臟器官的損傷（內臟痛）以及神經末梢周圍炎性刺激引起的疼痛，屬于傷害性疼痛。術后疼痛程度與原發疾病狀態、手術類別、手術持續時間以及患者的精神狀態等因素有關，自麻醉清醒后出現，疼痛高峰期為術后24-48h（持續時間一般不超過3-7d）。研究表明術后疼痛程度是患者就醫整體滿意度的主要影響因素。

2術后疼痛發生率及影響因素

隨著外科手術的快速發展，術后疼痛發生率逐年升高且控制欠佳，現已成為世界性難題。研究發現過去20多年20%-80%的手術患者術后出現中度至重度疼痛。2011年美國國立衛生研究院的一份調查報告指出，患者術后疼痛發生率超過80%，疼痛得到有效緩解者不到50%。英國一項對于14家醫院的調查發現，約有60%的手術患者術后24小時VAS疼痛評分達5分以上。傅文婷調查廣東地區術后疼痛情況，發現不同類型手術術后疼痛程度不等，中重度疼痛的發生率為15%-30%。

術后疼痛如果在急性反應期沒有得到有效控制，將發展為慢性術后疼痛，延長出院時間，降低患者生存質量。小型手術術后約有10%發展為慢性疼痛，普通手術術后慢性疼痛的發生率為11.5%-47%，大型手術術后慢性疼痛的發生率可達30%-50%。

術后疼痛的發生率及疼痛程度取決于多種因素，包括種族、性別、年齡、術前疼痛評分、術前精神狀態、術前疾病狀態、手術部位、手術類型與切口大小、麻醉方法以及手術持續時間。其中術前患者的疼痛評分直接影響其術后疼痛程度，女性高于男性，手術類型及切口大小與術后疼痛的發生率和疼痛程度呈正相關。70%的胸科手術患者會出現劇烈疼痛，骨科手術中，相比四肢長骨干手術，手足部位的手術會出現更劇烈的疼痛。

3術后疼痛評估

術后疼痛為患者的一種主觀感受，目前尚無精確測量的儀器，而掌握患者的疼痛程度便于臨床醫師進行臨床鎮痛方案及鎮痛藥物的選擇，目前臨床常用的疼痛評估方法有如下幾種：

（1）視覺模擬評估法（visual analogue scale，VAS）：是指在一張紙上畫一條10CB的刻度尺，標尺一端標為0，表示無痛;另一端標為10，表示劇烈疼痛;中間數值表示不同程度的疼痛，患者根據自身的疼痛感受在標尺上指出相應的刻度表示其疼痛程度。此方法簡單易行，但其精確度較差。

（2）數字等級評定量表（numerical rating scale，NRS）：是指患者用0-10這11個數字描述疼痛強度，數字越大表明疼痛程度越嚴重。0為無痛;1-3為輕度疼痛（疼痛不影響睡眠）;4-6為中度疼痛（疼痛影響睡眠，但仍可入睡）;7-9為重度疼痛（不能入睡或者睡眠中痛醒），10為劇痛。此法準確簡明，但要求患者理解清楚并準確陳述，不適于文化程度低或文盲患者以及沒有數字概念的患兒。

（3）語言等級評定量表（verbal rating scale，VRS）：是指將疼痛用簡單的詞匯通過口述表達為無痛、輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛，VRS相比于VAS更直接，更易理解，但精確度低，其程度與NRS相當。

（4）Wong-Baker面部表情量表（The ModifiedWong-Baker Faces Scale）：此法采用6種表示情緒的面部表情，從微笑（無疼痛）一哭泣（劇烈疼痛）的表情變化來描述疼痛程度（如圖1所示），此法適用于6歲以下小兒、老年人及不能言語交流者。

4術后疼痛產生機制的研究現狀

術后疼痛貫穿機體組織損傷和損傷后再修復的整個過程，對患者的身心健康造成負面影響。其發生機制復雜，存在多種中樞及外周敏化機制，是一種既不同于神經病理性痛又不同于炎性疼痛的特殊類型急慢性疼痛狀態。目前多基于疼痛動物模型探討術后疼痛機制。

4.1手術創傷引起的外周及中樞痛覺敏化

外科手術可直接損傷創面部位的神經末梢（包括神經離斷、牽拉、縫扎或壓迫），亦可致局部或全身炎癥反應，釋放致痛物質（5-羥色胺（5-HT）、K+、緩激肽）、炎性介質（神經生長因子、ATP、白細胞介素等炎性細胞因子）、趨化因子、乳酸等物質刺激位于外周初級傷害性痛覺感受器的Aδ、c類神經纖維末梢，使其自發性活動增加、對疼痛反應的閾值降低、對閾上刺激反應幅度增加，稱為外周敏化。外周傷害性刺激經初級感覺神經元敏化后促使脊髓背角突觸后神經元末端釋放P物質、大腦衍生神經營養因子（BDNF）、谷氨酸鹽、降鈣素基因相關肽（CGRP）等物質，引起脊髓背角神經元活動增強，上行傳導至大腦皮層，加重疼痛反應，此過程稱為中樞敏化。

4.2阿片類鎮痛藥物誘發急性耐受和/或痛覺過敏

阿片類鎮痛藥物是現代麻醉鎮痛的重要組成部分，與其他阿片類藥物相比，瑞芬太尼因具有起效快、半衰期短且與給藥劑量和持續給藥時間無關、體內可快速清除無蓄積等優勢而被廣泛用于術中麻醉維持，但其高效力和特定的藥代動力學特性也更容易誘發急性耐受和/或痛覺過敏（OIH）。MartinS.Angst等發現，急性耐受性和/或OIH的發生可能是術后疼痛加重的原因，是否發生急性耐受性和/或OIH取決于給予阿片類藥物的總劑量，當瑞芬太尼累積劑量大于80ug/kg時可加重術后疼痛和/或增加阿片類藥物的總消耗量，當瑞芬太尼累計使用量小于50bug/kg時呈陰性結果。

阿片類藥物誘發急性耐受性和/或OIH的機制研究中，認為多種原因所致的中樞敏化是其主要機制之一。谷氨酸一種興奮性神經遞質，它的轉運和轉化需要谷氨酸轉運體-1（GLT-1）和谷氨酰胺合成酶（Gs）的參與，兩者的數量減少或功能受損均可影響突觸間隙的谷氨酸在含量。目前的研究發現瑞芬太尼誘發OIH可能是脊髓背角的GLT-1和GS總蛋白表達下調，而硝基化的GLT-1和GS蛋白表達上調，導致過多的谷氨酸堆積在突觸間隙，引起中樞敏化。

有研究證實N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體及其配體谷氨酸和天冬氨酸可致中樞敏化使傷害性閾值降低，在OIH中發揮重要作用，特別是脊髓背角NMDA受體與OIH密切相關。動物實驗和臨床試驗研究表明NMDA受體拮抗劑，例如氯胺酮和美沙酮，可逆轉OIH，可預防瑞芬太尼引起的術后劇烈疼痛和鎮痛需求的增加，支持NMDA受體在疼痛反應中的作用以及NMDA受體拮抗劑在OIH預防和治療策略中的潛力。

4.3術前睡眠障礙加重術后疼痛反應

患者術前因疾病困擾、過度焦慮和對手術的恐懼，往往會產生不同程度的睡眠障礙，目前國內外研究表明睡眠障礙可增加術后疼痛的發生率、加重術后疼痛程度、降低術后鎮痛藥物的敏感性、延長術后疼痛的恢復時間。

術前睡眠障礙加重術后疼痛的機制尚不明晰，現有研究表明可能機制如下：（1）5-HT作為一種內源性生物活性物質，在中樞發揮鎮痛作用，而在外周作為一種致痛因子參與疼痛的發生。5-HT系統參與機體睡眠和疼痛的共同調節，睡眠障礙可降低中樞5-HT和5一羥吲哚乙酸水平，并引起5-HTlA受體脫敏及表達下調，從而加重疼痛反應。（2）睡眠障礙通過下丘腦一垂體一腎上腺皮質軸影響糖皮質激素的分泌，降低機體對可的松的反應，引起痛覺敏化及術后疼痛。（3）睡眠障礙可使機體產生過多炎性介質，促進炎癥過程，加速外周敏化過程，從而加重疼痛反應程度。（4）炎性疼痛模型已證實了BDNF信號介導的來自腦干的延髓腹內側髓質（RVM）的下行調節作用，但是在切口疼痛模型中沒有作用。睡眠障礙增加了腦干結構中BDNF水平的表達，我們基于現有研究基礎建立異相睡眠剝奪（PsD）及足底切口痛動物模型，明確BDNF信號介導的下行促進作用是否參與了PSD誘導的切口疼痛的傷害性刺激作用，我們的研究結果發現術前24h PSD通過BDNF信號介導的下行促進作用明顯加重了術后的疼痛超敏反應，延長了術后疼痛的持續時間。

5術后疼痛治療現狀與問題

術后疼痛發生率高，控制率低，為及時、有效、充分的鎮痛降低患者機體應激反應、減輕患者痛苦感受、加速術后恢復、減少平均住院時間、提高患者滿意度，術后鎮痛的理念從常規鎮痛到超前鎮痛，再到預防性鎮痛不斷更新，旨在以循證醫學為基礎，于術前、術中、術后等多個階段，攜手外科、麻醉、護理等多個科室，應用多種鎮痛方法，聯合多種鎮痛藥物實現術后快速康復。

5.1超前鎮痛與預防性鎮痛

超前鎮痛概念最早于1913年由Crile提出，他通過臨床觀察發現于手術切皮之前應用鎮痛藥物和鎮痛技術進行疼痛干預，鎮痛效果優于術后進行疼痛干預。隨后woolf等經過動物研究證實并發展，指出超前鎮痛通過阻止創傷、生物、化學等有害刺激傳入中樞致外周和中樞敏化。超前鎮痛相比常規鎮痛僅僅是鎮痛時機的不同，強調手術前而非手術后干預，且其療效受到爭議。遂超前鎮痛的理念逐漸被摒棄，由預防性鎮痛這一新理念取代。相比超前鎮痛，預防性鎮痛著重于：（1）鎮痛時機：貫穿整個圍手術期，按需止痛轉變為按時止痛。（2）多模式鎮痛：應用作用機制不同的鎮痛藥物與多種鎮痛手段，強調鎮痛的質量與持續時間。其關注焦點是減輕圍術期有害刺激的影響，降低機體應激反應，從而降低外周和中樞敏化，降低術后疼痛強度，減少鎮痛藥物的需求量。

5.2多模式鎮痛

術后急性疼痛一般分為三種：切口痛、炎性痛、內臟痛。不同鎮痛藥物及鎮痛方法的作用靶點不同，為預防痛覺敏化，降低疼痛程度，目前多采用多模式鎮痛，即選擇兩種及兩種以上不同作用機制的鎮痛藥物聯合使用，應用多種鎮痛方法，完善鎮痛效果，降低每一種鎮痛藥物的劑量，從未降低藥物副反應。

（1）阿片類藥物聯合其他作用機制藥物的多模式鎮痛：阿片類藥物作為中樞性鎮痛藥通過與疼痛相關的u、k、δ受體相結合，阻斷神經沖動的傳導達到鎮痛的目的，但對神經損傷和炎癥引起的疼痛效果不佳，阿片類藥物相關的不良反應多。現多聯合NSAIDs類抗炎藥，有氟比洛芬酯等非選擇性COX抑制劑和塞來昔布等特異性COX-2抑制劑。除此之外還可聯合右美托咪定等a2-腎上腺素受體激動劑、普瑞巴林和加巴噴丁等鈣離子通道調節劑、氯胺酮等NMDA受體阻斷劑以及抗抑郁藥物。可選擇于圍手術期各個時間段單次給予鎮痛藥物，也可應用患者自控靜脈泵按既定參數以一恒定的速度連續向患者輸注混合型鎮痛藥物，患者可在背景輸注的基礎上，根據自身疼痛程度實現按需給藥，臨床操作簡單、安全可靠，個體化管理，是臨床上一種較理想的鎮痛藥物使用方法。

（2）患者自控硬膜外鎮痛（Patient controlled Anal-gesia，PCEA）：PCEA多用于胸腹部、下肢手術術后鎮痛，麻醉醫師根據患者手術部位選擇相對應的脊柱腔隙行硬膜外穿刺，將麻醉，鎮痛類藥物通過硬膜外導管持續泵入硬膜外腔，阻滯相應節段的脊神經根，其鎮痛效果完善、全身副反應少，臨床應用較普遍。但持續硬膜外鎮痛具有低血容量、低血壓、尿潴留、硬膜外血腫、腰背部疼痛、穿刺部位感染等并發癥，甚至全脊麻的風險，故對臨床操作技術、患者配合度以及術后護理的要求高。

（3）神經阻滯鎮痛：是指將局麻藥物注入神經根及其末梢周圍，阻滯其支配區域的運動和/或感覺，達到麻醉鎮痛的目的。與傳統的體表定位盲探阻滯相比，近年來可視化技術超聲引導下神經阻滯廣泛應用于臨床，其神經選擇性高、穿刺部位靈活可控、阻滯效果確切完善、神經損傷及藥物入血風險小、可降低局麻藥物濃度及劑量，減少局麻藥中毒等全身反應、可減少反復穿刺造成的局部組織損傷，亦可使用泵技術達到持續性鎮痛，是目前最熱門、最常用的鎮痛技術。但其靈活應用需熟練掌握神經周圍血管、臟器、肌肉及其筋膜組織等解剖結構及其神經支配范圍。

（4）局部浸潤麻醉鎮痛：局部浸潤麻醉是指術后于手術切口周圍組織逐層注射由局麻藥物、激素類藥物、腎上腺素等配成的混合液，提供良好的術后鎮痛作用，常作為多模式鎮痛的輔助手段之一。多用于關節置換術后，可有效減輕切口痛、減少阿片類藥物的用量、促進術后關節功能鍛煉、加速創面快速愈合。

（5）中醫藥技術鎮痛：作為中國傳統醫學，中醫藥技術在圍手術期具有不可或缺的地位，并具有獨特優勢，如湯藥制劑外敷內用、熏洗、針刺、穴位電刺激、艾灸等技術均可作為圍術期鎮痛方法，其經濟有效、簡便易學、易被接受。近年來圍術期中西醫結合鎮痛的相關研究越來越多，一項關于穴位電刺激用于膝關節置換術后疼痛的臨床研究表明，與常規靜脈鎮痛組相比，穴位電刺激組可以有效緩解術后疼痛，增加膝關節的活動度，促進功能鍛煉，并降低術后胃腸道反應。陳達等也證實了電針在膝關節置換術后的應用可減少鎮痛藥物的使用，降低術后惡心、嘔吐等發生率。

6術后疼痛治療趨勢

術后疼痛發生率高，不良反應多，臨床緩解率低，患者滿意度堪憂，而臨床應用的疼痛緩解方法雖多，但效果喜憂參半。只有了解疼痛發病機制，進行多學科聯手，多階段干預，多種治療手段聯合多種治療藥物，根據疾病狀態、手術方式、患者依從性、制定個體化治療原則才能更好的服務于患者。