九味生化顆粒的制備工藝研究

趙麗萍 毛琳 劉光斌

摘要：目的：優化九味生化顆粒的制備工藝。方法：先采用單因素試驗，以休止角、吸濕性、臨界相對濕度為考察指標，再選用正交試驗的方法篩選最佳料液比、提取次數、提取時間，干燥溫度及時間，并確定裝量。結果：最佳制備工藝為料液比1：6，水浸泡40min，提取2h，提取3次，提取液濃縮為100mL的濃縮液。輔料蔗糖粉過80目篩，采用60℃干燥所得顆粒硬度適中，容易溶散，顆粒得率最高。16目篩整粒，鋁塑復合膜包裝，裝量為10g。臨界相對濕度為72%。結論：該中藥制劑的制備工藝流程合理、可操作性強，可成為批量生產有效的參考依據。

關鍵詞：九味生化顆粒;制備工藝;正交試驗;

中圖分類號：TQ461 文獻標志碼：A

九味生化顆粒是在生化湯的基礎上加減而來。方中重用全當歸補血活血，化瘀生新，行滯止痛，為君藥。川芎活血行氣，桃仁活血祛瘀，均為臣藥。炮姜人血散寒，溫經止痛。益母草、紅花、山楂等用以活血通經祛瘀止痛。炙甘草和中緩急，調和諸藥，用來為使。

該方臨床需求量較大，但由于湯劑煎煮麻煩，服用量較大、口味不佳，造成患者服用不便，因此在不改變其處方組成的基礎上將傳統經驗方九味生化湯制成顆粒劑。因顆粒劑含糖分較多，易吸潮且粘度大，故本研究中以臨界相對濕度、吸濕性、休止角為考察指標，對料液比、提取時間、提取次數采用正交試驗的方法確定最終工藝。通過對九味生化顆粒的制備工藝的優化，為廣大患者提供一種安全有效、易于服用的中藥制劑。

1儀器與試劑

儀器：日本島津LC-2010AHT型高效液相色譜儀;WF-30B型粉碎機（南京軒邈制藥設備有限公司）;CH-150槽型混合機（南京軒邈制藥設備有限公司）;ZL-250顆粒機（江陰市宏達粉體設備有限公司）;wG-ZF 1.2Js蒸汽復合式中藥粉滅菌器（江陰濱江醫療設備有限公司）;KAT-微電腦自動包裝機（安徽省亳州市歐邁威機械設備有限公司）;RXH-7C熱風循環烘箱（南京軒邈制藥設備有限公司）;AUw220D分析天平（日本島津）。

對照品：阿魏酸對照品（批號：110773-201614）;購自中國食品藥品檢定研究院，為供含量測定用。

試劑：乙腈、磷酸、甲醇為色譜純，超純水。

樣品：酒鋼醫院院內制劑，批號為20180321、20180322、20180323。

2方法與結果

2.1提取工藝研究

2.1.1提取工藝評價體系的建立

九味生化方中君藥為當歸，臣藥為川芎。兩者均含阿魏酸，同時阿魏酸也是2015年版《中國藥典》規定的含量測定的指標成分，故選總阿魏酸含量作為評價指標之一。此外，浸膏得率也是控制制劑質量的一個重要指標，用浸膏得率控制提取藥液的濃縮程度。因此，以這兩種指標綜合評價九味生化顆粒劑提取工藝。

（1）浸膏得率的測定

按《中國藥典》附錄0831干燥失重測定法項下規定，取各試驗所得浸膏約2g，精密稱定，置于105℃烘箱中干燥5h，放置干燥器中冷卻半小時，快速精密稱定質量，再置于105℃烘箱中干燥1h，冷卻稱定質量，直至兩次稱重的重量差異不超過0.3mg為止。記錄質量，計算浸膏得率。

（2）總阿魏酸含量測定

按《中國藥典》一部當歸項下阿魏酸含量測定項下規定：

色譜條件：色譜柱Agilent Extend C 18（4.6mmx²50mm，5Ixm）;流動相：0.085%磷酸水溶液-乙腈（83：17），流速為1.0mL·min^-1;進樣量10ul;柱溫35℃;檢測波長為316nm。

標準溶液的制備：取阿魏酸標準品0.67mg精密稱定后，放置于25mL容量瓶中，加70%甲醇溶解并定容至刻度，即得標準品溶液（阿魏酸26.80ug·mL^-1），按以上色譜條件進樣分析。

樣品溶液的制備：精密稱取正交試驗所得干浸膏約0.5g，放置于具塞錐形瓶中，精密量取70%甲醇20mL，加入密塞，稱定重量，超聲30min，放至室溫，再稱定重量，用70%甲醇補足減失的重量，混合均勻，放置沉淀后，取上清液濾過，棄去初濾液，取續濾液，即得，放置于4℃冰箱保存。

樣品測定：分別精密吸取標準品溶液與樣品溶液各10uL，進樣，測定，即得，如圖1所示。

2.1.2飲片吸水率考察

按處方比例稱取飲片，加入8倍量水浸泡，每隔半小時觀察一次浸透情況，直至吸水量不再增加，濾出沒有被吸收的水液，稱量吸水后的濕藥材，按吸水率公式計算：

經計算，本處方藥材吸水率為250%。

2.1.3正交試驗優化提取工藝

結合實際生產，以L9（3⁴）正交試驗對影響九味生化顆粒提取效果的因素如：料液比（A）、提取時間（B）、提取次數（c）優選，浸膏得率和總阿魏酸含量作為指標綜合評價，以各指標的最大值作為參照對同一指標各數據進行標準化處理，即Yn=Yn/Ymax，式中Yn為實際值，Ymax為最大值;按照九味生化方君臣佐使組方原則，賦予總阿魏酸含量（Y1）和浸膏得率（Y2）的權重系數分別為0.6，0.4。計算公式為：綜合評分=（Y1x0.6+Y2x0.4）x100，見表1所列。

由方差分析結果（見表2、表3）加上直觀分析可知，九味生化顆粒提取工藝對浸膏得率的影響大小因素為c>A>B，提取次數對其具有顯著影響（P<0.05）;對總阿魏酸含量的影響大小順序為A>B>c，各因素對其結果影響的差異均無統計學意義。綜合評價后，各因素對綜合得分的影響順序為c>A>B。最終得到的最佳條件為A183C3，即料液比1：6，提取2h，提取3次。