健脾扶正中藥聯合放療治療鼻咽癌48例臨床研究

劉煥娣 趙 輝 王 彤 劉英華

（衡水市第二人民醫院，河北衡水053000）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是原發于鼻咽部黏膜的惡性腫瘤，也是頭頸部發病率較高的惡性腫瘤之一[1]。本病惡性程度高，多數患者在確診時已發生局域淋巴結轉移或遠處轉移[2]。由于鼻咽部特殊的解剖位置，該區域腫瘤的手術治療難度較大，同時，NPC的主要病理類型為低分化鱗癌，對放療敏感性高，因此放射治療成為NPC首選的治療方法[3]。但患者個體敏感性差異較大，且放療存在著諸如放射性損傷等毒副作用，限制了臨床使用。近年來，中醫藥在減輕惡性腫瘤患者放療毒副作用、改善生活質量、提高放療療效等方面取得了較好的效果[4]。我們臨床發現，在放療的基礎上加用健脾扶正中藥治療NPC可增強患者免疫功能，減輕放射線損傷，提高放療效果，現將相關研究結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇本院腫瘤科2017年1月至2019年4月收治的NPC患者96例，按照隨機數字表法分為治療組與對照組，每組48例。治療組男29例，女19例；年齡36～67歲，平均年齡（58.9±10.2）歲；體 重56～84 kg，平 均 體 重（67.7±7.4）kg；卡氏功能狀態（KPS）評分62～78分，平均評分（69.3±5.8）分；Tumor node metastasis（TNM）分期Ⅱ期16例，Ⅲ期23例，Ⅳa期9例。對照組男26例，女22例；年齡38～69歲，平均年齡（59.2±10.1）歲；體重55～85 kg，平均體重（68.1±7.6）kg；KPS評分62～77分，平均評分（69.8±5.9）分；TNM分期Ⅱ期14例，Ⅲ期26例，Ⅳa期8例。2組患者年齡、性別、體重等基線資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本次臨床研究符合倫理學要求，并通過醫院的倫理審查。

1.2 診斷標準 西醫診斷按照《耳鼻咽喉頭頸外科學》[5]中鼻咽癌的診斷標準。中醫證型診斷標準參考《中醫耳鼻咽喉口腔科學》[6]中正氣虧虛、熱毒傷陰型辨證標準。

1.3 納入標準 符合鼻咽癌西醫診斷標準和正氣虧虛、熱毒傷陰型中醫辨證標準；年齡25～70歲；具有可評價的病灶；KPS評分＞60分，預計生存時間＞3個月；TNM分期為Ⅱ～Ⅳa期；自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 曾接受鼻咽癌的相關治療；具有放療禁忌證；合并其他系統或器官的惡性腫瘤；合并心肝腎等嚴重器質性疾病及血液病、免疫系統疾病、精神類疾病等；妊娠或哺乳期女性；拒絕接受中藥治療。

2 治療方法

2.1 對照組 接受調強放療。CT掃描并模擬定位，以確定照射靶區，將掃描數據傳送至Oncentron TPS計劃治療系統，在CT圖像上勾畫出照射范圍，根據病灶及淋巴結轉移情況調整照射部位。各部位設定的照射劑量如下：原發病灶68～72 Gy；淋巴結轉移區為66～70 Gy；原發灶向外延伸10 mm區域為60～64 Gy；鼻咽腔、顱底、翼腭窩海綿竇、咽旁間隙等預防照射引流區均為50～54 Gy。采用分割法照射，每周照射5次，按預定照射劑量，共治療6～8周。

2.2 治療組 接受調強放療，方法同對照組。予口服健脾扶正中藥湯劑，藥物組成：黃芪、太子參、黃精、白花蛇舌草各30 g，麥冬、山茱萸、生地黃各20 g，白術、山藥、牡丹皮、苦參、連翹各15 g，射干、五味子各10 g，甘草6 g。由本院制劑室統一制備口服煎劑，每劑煎2次，共取汁300 mL，混勻后分2袋真空包裝，于放療第1日開始服用，每日1劑，分早晚2次溫服，連續服用8周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫證候評分 治療前后對2組主要中醫證候（鼻窒、涕血、鼻咽腫塊、頭痛眩暈）進行量化評分[7]，按無、輕度、中度、重度，分別計0、2、4、6分。

3.1.2 急性放射反應評分 參照《臨床腫瘤內科手冊》[8]，治療后對2組患者口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉部進行放射反應評分，評分范圍0～4分，分數越高表示放射反應越嚴重。

3.1.3 T淋巴細胞亞群及基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、表皮細胞生長因子（EGF）、表皮細胞生長因子受體（EGFR）水平 治療前后采集2組患者空腹靜脈血8 mL，分裝于2個無菌試管內。1個試管應用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+含量，并計算CD4+/CD8+比值；另1個試管離心分離血清，應用酶聯免疫吸附法測定血清MMP-9、EGF、EGFR水平。試劑盒均購自深圳晶美生物制品公司，操作過程均嚴格按照試劑盒說明書進行。

3.2 療效評價 參照《實體瘤療效評價標準RECIST（1.1版）》[9]，所有靶病灶完全消失為完全緩解（complete response，CR）；靶病灶體積較前減 少 ≥50%為 部 分 緩 解（partial response，PR）；靶病灶體積較前增大≥25%或出現新病灶為進展（progressive disease，PD）；病灶變化情況介于PR和PD之間為穩定（stable disease，SD）。總有效率（%）=[（CR+PR）/總例數]×100%。

3.3 統計學方法 應用SPSS 20.0軟件分析統計數據。計量資料以（-x±s）表示，符合正態分布的組間、組內比較采用 t 檢驗；組間總有效率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者治療前后中醫證候評分比較 治療前2組患者主要中醫證候（鼻窒、涕血、鼻咽腫塊、頭痛眩暈）評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者中醫證候評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），治療組明顯低于對照組（P＜0.01）。見表1。

3.4.2 2組患者治療后放射反應評分比較 治療后治療組口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉部放射反應評分均明顯低于對照組（P＜0.01），見表2。

3.4.3 2組患者外周血T淋巴細胞亞群比較 治療前2組患者外周血CD3+、CD4+含量及CD4+/CD8+比值差異無統計學意義；治療后2組患者上述指標均較治療前明顯下降（P＜0.01），但治療組明顯高于對照組（P＜0.01）。見表3。

3.4.4 2組患者治療前后血清MMP-9、EGF、EGFR水平比較 治療前2組患者血清MMP-9、EGF、EGFR水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標均較治療前明顯下降（P＜0.01），且治療組明顯低于對照組（P＜0.01）。見表4。

表1 治療組與對照組治療前后主要中醫證候評分比較（±s） 單位：分

表1 治療組與對照組治療前后主要中醫證候評分比較（±s） 單位：分

鼻窒 涕血 鼻咽腫塊 頭痛眩暈治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 48 4.5±1.1 1.1±0.4**## 4.4±1.2 1.2±0.4**## 4.7±1.1 0.9±0.3**## 3.9±1.0 1.3±0.4**##對照組 48 4.4±1.1 2.1±0.6** 4.2±1.0 2.3±0.8** 4.6±1.3 1.9±0.6** 3.7±0.9 2.4±0.7**組別 例數

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，##P＜0.01。

表2 治療組與對照組治療后口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉部放射反應評分比較（s） 單位：分

表2 治療組與對照組治療后口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉部放射反應評分比較（s） 單位：分

注：與對照組比較，##P＜0.01。

組別 例數 口腔黏膜 耳 唾液腺 咽和食管 喉部治療組 48 1.4±0.4## 1.5±0.4## 1.2±0.3## 1.5±0.4## 1.4±0.5##對照組 48 3.1±0.7 2.6±0.5 2.9±0.6 2.8±0.7 3.0±0.8

表3 治療組與對照組治療前后外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較（±s）

表3 治療組與對照組治療前后外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較（±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，##P＜0.01。

組別 例數 CD3+/% CD4+/% CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 48 67.7±7.2 60.8±7.0**## 43.6±4.9 35.6±4.7**## 1.4±0.5 1.1±0.3**##對照組 48 68.5±7.8 53.9±6.8## 44.1±5.2 29.3±4.4## 1.5±0.4 0.8±0.3##

表4 治療組與對照組治療前后血清MMP-9、EGF、EGFR水平比較（±s）

表4 治療組與對照組治療前后血清MMP-9、EGF、EGFR水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，##P＜0.01。

組別 例數 MMP-9/（ng/mL） EGF/（μg/L） EGFR/（nmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 48 457.1±42.2 210.3±34.8**## 4.4±1.0 2.1±0.5**## 2.2±0.7 0.6±0.2**##對照組 48 454.6±39.8 279.6±35.5## 4.3±1.1 3.2±0.7## 2.1±0.6 1.1±0.3##

3.4.5 2組患者近期療效比較 見表5。

表5 治療組與對照組患者近期療效比較 單位：例

4 討論

NPC對放射線具有較高的敏感性，多數患者經過系統的放射治療均可取得滿意的療效。調強放療可精確定位腫瘤靶區和周圍組織，提高了靶區的照射劑量，降低周圍正常組織的照射劑量，使腫瘤的局部控制率得到明顯提高，并有效減輕周圍正常組織的放射損害[10]。但NPC分化程度低，容易向周圍組織、器官浸潤，并發生淋巴結轉移，遠處轉移仍然是NPC患者治療失敗的重要原因[11]。同時，放療過程也存在電離破壞，口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管等區域也存在著不同程度放射性損傷。

近年來的研究發現，中醫藥在NPC的治療中彰顯了明顯的優勢，放療聯合中醫辨證論治、整體調節可提高NPC的治療效果，并可減輕放療發生的不良反應。NPC可歸屬于中醫學“鼻淵”“鼻疽”“失榮”等范疇，主要病機為熱毒入侵，化火灼津，正氣受損。放射線亦為熱毒之邪，放射治療會加重熱毒凝結，進一步灼傷津液，損傷正氣。故中醫治療應益氣扶正、清熱解毒。本研究所用處方是本院腫瘤科在鼻咽癌的長期臨床治療中總結的經驗方。方中黃芪、白術、山藥健脾益氣，以大補元氣；黃精、太子參健脾養陰，益氣生津；麥冬滋陰生津；五味子滋陰潤燥；山茱萸、生地黃滋補腎陰；白花蛇舌草、苦參、連翹、射干清熱解毒散結；牡丹皮活血化瘀，瀉火散結；甘草調和諸藥。現代藥理學研究表明黃芪的有效成分黃芪多糖可誘導人NPC細胞株CNE-2細胞發生自噬，其機制可能與上調beclin1蛋白表達有關[12]；生地黃的多糖類有效成分可刺激骨髓造血干細胞增殖，升高外周血白細胞含量，增強對輻射的抵抗作用[13]；白花蛇舌草的多糖類成分可上調Bax、caspase-3蛋白表達，下調Bcl-2蛋白表達，抑制NPC患者CNE2細胞的增殖[14]。本研究結果表明治療組中醫證候評分和口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉部放射反應評分均明顯低于對照組，近期療效明顯優于對照組，提示應用健脾扶正中藥可改善接受NPC放療患者的中醫證候，減輕周圍組織和器官的放射反應，提高療效。

NPC發病機制復雜，目前的研究認為病變的發生和進展與遺傳、病毒感染、環境等多種因素有關。NPC患者多數免疫功能低下，表現為T淋巴細胞亞群含量減少、CD4+/CD8+比值降低，而放射治療更加重了患者的免疫功能低下狀態[15]。MMP-9是降解和重塑細胞外基質動態平衡的細胞因子，可降解惡性腫瘤的基底膜和包繞腫瘤的基質，促進惡性腫瘤突破基質屏障向周圍器官和組織侵襲[16]。EGF是人體內促進細胞增殖、分化的一種活性蛋白，EGFR是EGF細胞增殖和信號傳達的受體，EGF、EGFR在NPC患者中呈高表達，可促進癌細胞的增殖、轉移和新生血管的形成，與鼻咽癌的分期、轉移存在密切關系[17]。本研究發現治療后治療組外周血CD3+、CD4+含量及CD4+/CD8+比值均高于對照組，血清MMP-9、EGF、EGFR水平均低于對照組，提示加用健脾扶正中藥有利于增強鼻咽癌患者免疫功能，抑制細胞侵襲因子的表達，從而減輕患者放療期間的不良反應，提高療效。下一步擬就本方對NPC患者增效減毒的具體機制進行探討。