血清γ-谷氨酰轉肽酶對穩定性心絞痛患者遠期預后影響的臨床研究

閻保偉，萬亮輝，曹路，沈秀云，金冬霞，胡越成，張敬霞，叢洪良

（1.天津醫科大學研究生院，天津300070；2.天津市胸科醫院心內科，天津300222；3.天津市黃河醫院心內科，天津300110）

γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transferase，GGT）在臨床上常作為肝功能損傷、酒精性肝損害和膽道疾病的生化指標，其數值升高與肝功能受損有關。近些年隨著對心血管疾病研究的不斷深入，發現GGT 在人體中參與炎癥反應，是人體氧化應激的生物標志物，在動脈粥樣硬化形成和進展中具有促進作用，GGT 逐漸成為預測心血管疾病發生及病死風險的血清學指標[1-3]。但目前尚缺乏不同類型冠心病患者的GGT 水平研究以及GGT 含量對冠心病患者遠期預后影響的研究。因此本研究基于病例數據庫進行回顧性隊列研究，以新發冠心病患者為研究對象，探討GGT 含量對穩定性心絞痛患者遠期預后的影響，為臨床研究提供更多依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取 2014 年 1 月 1 日-12 月 31 日在天津市胸科醫院心內科登記住院的患者為研究對象。入選標準。（1）經冠狀動脈造影術首次診斷為冠心病的患者。（2）臨床類型為穩定性心絞痛且經皮冠狀動脈介入治療的患者。（3）臨床資料和生化檢查數據完整。（4）按醫囑長期穩定的進行常規藥物治療。排除標準：（1）年齡大于100 或小于30 歲的患者。（2）合并惡性腫瘤。（3）既往有心腦血管或外周血管疾病。（4）嚴重肝腎功能不全、感染性疾病以及自身免疫性疾病。（5）酒精性肝病。（6）持續1 年以上無就診記錄。最終納入295 例新發穩定性心絞痛患者為研究對象。本研究為回顧性隊列研究，患者的臨床數據資料為2014-2018 年的全部就診記錄，觀察終點為出現臨床終點事件、或最后一次就診，隨訪時間中位數為4.06 年。

1.2 方法 提取病例數據庫中患者的基本臨床資料，包括人口學信息、既往病史以及診療信息等。所有患者均于住院第2 天清晨空腹抽取靜脈血3 mL，采用Advia2400 型全自動生化分析儀（美國西門子公司），采用分光光度法測定GGT、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）。根據患者冠狀動脈病變嚴重程度分為單支病變組、雙支病變組以及三支病變組。根據患者是否出現MACE 分為事件組和非事件組。根據患者GGT 四分位數將患者分為4組：Q1組（GGT≤25 U/L）、Q2組（25＜GGT≤31 U/L）、Q3組（31＜GGT≤38 U/L）、Q4組（GGT＞38 U/L）。

在判別網絡D中，首先對輸入做幾個stride=2的卷積，當特征映射的大小變為4×4時，則又一次對文本編碼結果執行一個全連接層，降低其維度，將降維后的結果拼接到這個大小為4×4的特征映射上。然后做一個1×1卷積，1×1卷積基本上是在相同維度空間上的線性投影（輸入和輸出通道的數量相同）[15]，并通過一個4×4卷積以計算來自的最終分數。在判別網絡中，每層都使用批量規范化（Batch Normalization）和Leaky-Relu激活函數。

1.3 診斷標準和臨床終點事件的確定 冠心病診斷標準：所有患者入院時均經冠狀動脈造影檢查，其檢查結果由2 位經驗豐富的中級或以上職稱醫師共同判斷，當造影檢查結果顯示左主干、左回旋支、左前降支、右冠狀動脈中的任何一支血管狹窄程度≥50%即可確診為冠心病。本次研究的臨床終點事件為主要不良心血管事件（MACE），主要包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心力衰竭再住院、復發性心絞痛、靶血管血運重建。

原來，琵琵仙早就愛上了年過四十的鐵頭大哥。鐵頭大哥妻子早逝，兒子年幼，因無妻室，生活多艱。但他對亡妻用情很深，這多年來拒絕再娶。琵琶仙多次表明心跡，愿為其子繼母，均被鐵頭拒絕。今晚掌燈時分，鐵頭大哥又來鬧春樓，把寄養在此的兒子接走了。因為一片癡情再次被大哥拒絕，琵琶仙很是傷心。說到動情處，琵琶仙聲淚俱下，悲痛欲絕。

2.2 不同冠狀動脈病變嚴重程度患者組間GGT 含量比較 不同冠狀動脈病變程度患者的GGT 含量不同，差異有統計學意義（F=9.684，P＜0.01）；進一步兩兩比較發現，三支病變組[（40.74±7.78）U/L]均高于雙支病變組[（28.81±7.37）U/L]和單支病變組[（26.53±6.88）U/L]，差異均有統計學意義（均P＜0.05），但雙支病變組和單支病變組之間的差異無統計學意義（均 P＞0.05）；單支病變組（17/96，17.71%）、雙支病變組（40/138，28.99%）和三支病變組（29/61，47.54%）之間MACE 事件發生率差異有統計學意義（Z=3.9012，P＜0.001）。

表1 Cox 回歸分析變量賦值Tab 1 Cox regression analysis of variable assignment

2 結果

2.3 MACE 事件發生的單因素和多因素Cox 回歸分析 首先對主要研究因素進行Kaplan-Meier 檢驗，對滿足比例風險假定的變量進行單因素Cox回歸分析，結果顯示，GGT、年齡、高血壓、TC、LDL-C、ALT 和冠狀動脈病變支數對穩定性心絞痛患者遠期發生MACE 事件的影響均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。對單因素分析中有意義的變量進行多因素Cox 回歸分析，結果顯示，GGT、年齡、高血壓、TC 以及冠狀動脈病變支數對穩定性心絞痛患者遠期發生MACE 事件的影響均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

1.4 統計學分析 采用SPSS20.0 統計軟件進行數據的統計分析。對于不符合正態分布的資料采用中位數表示。符合正態分布的計量資料采用表示，兩組比較采用t 檢驗，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 法。計數資料采用構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。采用Cox 比例風險回歸模型分析冠心病患者發生MACE 的影響因素，并計算風險比和95%置信區間，變量賦值見表1。

考慮到協同成員間關聯關系存在一定的模糊性，為進一步確定w(pipj)與W(pipj)，本文采用三角模糊數方法[18]將專家對協同成員之間各種關系給出的評價語言變量轉化為三角模糊數。本文假設專家具有相同的重要程度，令評價專家集為Ex={Exl|l=1,2,,Ω}，評價語言變量集為Θ={Θθ|θ=0,1,,l-1}，其包含奇數個評價語言變量。

表2 有MACE 事件組和無事件組冠心病患者基線指標比較Tab 2 Comparison of baseline indicators between patients in the MACE event group and those in the non-event group

2.1 基本情況 本次研究共納入295 例穩定性心絞痛患者，其中男性 209 例（70.85%），女性86 例（29.15%）；年齡 32～86 歲，平均（53.2±12.6）歲；研究對象觀察時間中位數為4.06 年。觀察期間發生MACE 事件者86 例，發生率為29.15%，其中心力衰竭再住院25 例（29.07%），非致死性心肌梗死14 例（16.27%），靶血管血運重建 13 例（15.12%），心源性死亡和非致死性卒中均為12 例（13.95%），復發性心絞痛10 例（11.63%）。MACE 事件組和無事件組2組患者入院時的性別分布、糖尿病患病情況、TG、HDL-C 和AST 含量之間的差異均無統計學意義（均 P＞0.05）；MACE 事件組的年齡、高血壓患病率、TC、LDL-C、ALT 和 GGT 水平均高于無事件組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

肥厚性心肌病（hypertrophic cardiomyopathy,HCM）為臨床常見性疾病，是以心室腔進行性縮小、心肌進行性肥厚為主要特征，以舒張期順應性降低、左心室血液充盈受阻為病理特點的心肌疾病，臨床表現主要有呼吸困難、心律失常及心絞痛等，但是由于臨床表現缺乏典型性，給臨床診斷帶來困難[1-3]。為了進一步對肥厚性心肌患者的檢查方法進行分析探討，筆者對2016年1月—2018年3月在我院接受治療的48例肥厚性心肌患者進行回顧性研究，現報道如下。

表3 冠心病患者發生MACE 事件的單因素Cox 回歸分析Tab 3 Univariate Cox regression analysis of MACE events in patients with coronary heart disease

表4 冠心病患者發生MACE 事件的多因素分析Tab 4 Multivariate analysis of MACE events in patients with coronary heart disease

3 討論

GGT 是一種包含巰基結構的線粒體酶，由肝臟系統產生，廣泛分布于人體各組織器官中，可裂解細胞外谷胱甘肽（G-SH）或其他谷氨酰胺化合物。GGT 在人體內主要通過轉肽、自轉肽、水解3 種反應參與G-SH 的代謝，在維持體內G-SH 的穩態和抵御機體氧化應激方面發揮重要作用[4]。血清GGT活性的測定被廣泛應用于肝臟和梗阻性膽道疾病的診斷，當肝膽系統出現疾病時，通常會引起GGT水平的升高[5]。

隨著對GGT 生物學功能研究的進一步深入，越來越多的研究開始集中于GGT 對代謝性疾病的影響。流行病學研究顯示，GGT 活性水平升高與多種代謝性疾病危險因素相關，包括糖尿病、代謝綜合征、全身炎癥、氧化應激等[1,6]。國內諸多研究已證實，GGT 含量與冠狀動脈病變嚴重程度存在明顯的相關性。毛玉等[7]研究分析急性冠狀動脈綜合征患者血管狹窄程度與血清GGT 之間的相互作用，結果發現，GGT 與Gensini 評分呈顯著正相關。同樣張放等[8]研究也發現，在校正其他危險因素之后，Gensini評分與血清GGT 水平存在劑量-反應關系。雖然目前的研究已經證實血清GGT 水平與冠狀動脈病變程度有關，但是國內關于GGT 含量對冠心病患者遠期預后影響的研究相對較少。因此本研究基于病例數據庫進行回顧性隊列研究，結果顯示，三支病變的患者血清GGT 水平高于雙支病變和單支病變患者；并且隨訪觀察發現，發生MACE 的穩定性心絞痛患者的GGT 水平高于無事件的患者，進一步運用Cox 回歸分析顯示，在調整了其他危險因素后，穩定性心絞痛患者發生MACE 的風險隨著血清GGT水平的升高而增加。一項基于Framingham 心臟研究隊列的研究顯示，與第1 個四分位數相比，GGT 含量在第4 個四分位數的研究對象心血管疾病的發生率從10.5%上升到了23.8%，調整后的HR 為1.13（P＜0.01）[3]。Ruttmann 等[9]研究發現，血清 GGT含量越高，心血管疾病死亡風險就越高，較高含量的GGT 患者死于心血管疾病的風險是正常水平患者的1.5 倍。與本研究結果類似。

GGT 與心血管疾病的關聯可能與GGT 參與各種氧化反應有關。Paolicchi 等[10]利用免疫組化技術在冠狀動脈斑塊內觀察到大量的GGT 聚集，而GGT 在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中起到預氧化作用。其機制可能為，GGT 在參與氧化還原反應水解G-SH 時，產生甘氨酸，而甘氨酸是較強的還原劑，在Fe3+還原成Fe2+過程中產生大量的活性氧簇，使LDL-C 氧化，從而促進斑塊的形成和破裂[11-12]。

綜上所述，在校正了其他危險因素后，高水平的GGT 能夠影響穩定性心絞痛患者遠期預后。然而，本研究屬于回顧性隊列研究，不能得到較為全面的隨訪數據，并且本研究僅納入了穩定性心絞痛的患者，沒有分析其他臨床類型的患者，因此結果可能存在一定的偏倚，下一步仍需大規模的前瞻性隊列研究以及病理生理學研究確定GGT 與疾病的關系。