膿毒癥患者急性心肌損傷的危險因素分析

郝迪，陳兵

（天津醫科大學第二醫院ICU，天津300211）

膿毒癥（sepsis）是急診和重癥監護醫師常見的疾病，其發病率高，病死率高，造成經濟負擔重[1]。而有超過40%的膿毒癥患者合并心功能障礙，其病死率升高到70%～90%[2]。肌鈣蛋白I（cardiactroponin I，cTnI）被認為是最特異的生物標志物，廣泛用于檢測心肌損傷。在膿毒癥以及膿毒性休克時cTnI 水平明顯升高，且與心肌受損程度成正比[3]。有研究表明，肌鈣蛋白是膿毒癥患者病死率的重要預測因子[4]，且院內病死率隨cTnI 的升高而升高[5]。本研究對于發生急性心肌損傷的膿毒癥患者進行回顧性研究，探討發生心肌損傷的危險因素，為減少或減輕心肌損傷的發生提供一定依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017 年1 月-2018 年 12 月于天津醫科大學第二醫院ICU 住院治療的209 例膿毒癥患者為研究對象。所有患者均符合中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南的診斷標準，即對于感染或者可疑感染患者，且其序貫器官衰竭（SOFA）評分較基線上升≥2 分。膿毒性休克為在膿毒癥的基礎上，存在持續性低血壓，在充分容量復蘇后還需要血管活性藥物維持平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）≥65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以及血乳酸濃度＞2 mmol/L[6]。排除標準：（1）急性和慢性心力衰竭、急性心肌梗死、心肌炎、心肌病、心臟瓣膜病、心肺復蘇、除顫及復律、心臟手術患者。（2）肺栓塞、主動脈夾層、慢性貧血、慢性腎臟病、燒傷、惡性腫瘤、創傷患者。（3）妊娠及哺乳期、精神病、HIV 患者。（4）ICU 住院時間＜24 h。

1.2 研究方法 所有患者入院后立即采血進行實驗室檢測，并記錄患者的基本資料、生命體征以及生存結局等情況。主要觀察指標為年齡、性別、入院時體溫、心率、呼吸頻率、MAP、外周靜脈白細胞計數（white blood cell，WBC）、血紅蛋白 （hemoglobin，Hb）、血小板計數（platelet，PLT）、血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）、血清鈉離子、鉀離子、鈣離子、谷丙轉氨酶（alanineaminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、總膽紅素(total bilirubin，TBil）、血清肌酐（creatinine，Cr）、動脈血pH 值、氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、氧合指數、乳酸（lactate，Lac）、凝血酶原時間（prothrombin，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fg）、凝血酶時間 （thrombin time，TT）、D 二聚體、cTnI、28 d 生存結局。根據入院時化驗是否出現cTnI升高（＞0.02 ng/mL）將患者分成心肌損傷組（120 例）和無心肌損傷組（89 例）。此外，再將患者按照膿毒癥嚴重程度分成膿毒癥組（176 例）和膿毒性休克組（33 例）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 24.0 統計軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用表示，組間比較應用t 檢驗；非正態分布的計量資料用中位數及四分位數表示，組間比較應用非參數秩和檢驗；計數資料以例數（構成比）表示，組間比較應用χ2檢驗。組間比較有統計學差異的指標采用Logistic 回歸多因素分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 心肌損傷組與非心肌損傷組膿毒癥患者病死率比較 209 例患者中，非心肌損傷組89 例，心肌損傷組120 例，心肌損傷發病率為57.4%；非急性心肌損傷組28 d 病死率為20.2%（18/89），急性心肌損傷組28 d 病死率為35.8%（43/120），兩組病死率差異有統計學意義（χ2=6.024，P=0.014），見表 1。

表1 2 組患者死亡率比較Tab 1 The comparison of mortality rates between two groups

2.2 兩組膿毒癥患者基本資料及臨床數據比較 不同感染部位及基礎疾病對兩組患者造成心肌損傷的差異沒有統計學意義（均P＞0.05），心肌損傷組與非心肌損傷組患者疾病嚴重程度的差異有統計學意義（P=0.007），見表2。兩組患者入院時體溫、心率、WBC、PCT、血清鈉離子、ALT、AST、Cr、Lac 等比較，差異有統計學意義（均P＜0.05）。與非心肌損傷組相比，心肌損傷組上述指標均有明顯升高，見表3。209例患者中有69 例接受心臟彩超檢查，兩組患者心臟彩超結果與是否有心肌損傷的差異沒有統計學意義（P＞0.05），見表 4。

2.3 膿毒癥和膿毒性休克患者數據比較 按照膿毒癥嚴重程度再次進行分組，其中 WBC、PCT、cTnI、pH、血乳酸、預后的差異有統計學差異（均P＜0.05），見表5。

表2 2 組患者基本資料比較Tab 2 Comparison of basic data between two groups

表3 2 組患者臨床數據比較[，M（P25～P75）]Tab 3 Comparison of clinical data between two groups[，M（P25～P75）]

表3 2 組患者臨床數據比較[，M（P25～P75）]Tab 3 Comparison of clinical data between two groups[，M（P25～P75）]

項目 無心肌損傷組（n=89） 心肌損傷組（n=120） P入院體溫/℃ 36.857±0.931 37.219±1.196 0.019入院HR/（次/min）95.15±22.164103.33±21.4770.008入院RR/（次/min）23（18～27）23（19.25～29.75）0.151入院收縮壓/（mmHg）131.18±22.843124.82±31.0180.104入院舒張壓/（mmHg）73.8±14.24970.81±18.4070.204入院MAP/（mmHg）92.93±15.4588.81±20.70.116 WBC/（×109/L）11.015±5.414.4±7.10 Hb/（g/L）117.44±26.034112.82±23.3940.187 PLT/（×109/L）177.65±90.336176.23±110.0710.921 PCT/（ng/mL）2.375（0.347～6.470）5.69（0.677～23.394）0.002 Na/（mmol/L）135（130.05～141.35）138.2（133.6～142.1）0.024 K/（mmol/L）3.8（3.5～4.2）3.8（3.4～4.3）0.911 Ca/（mmol/L）1.936±0.2441.993±0.1560.158 ALT/（U/L）23（14.20～32.55）31（15.8～49.4）0.015 AST/（U/L）25.9（18.3～42.3）35（26～74）0 Tbil/（μmol/L）18.3（11.7～28.7）15.2（9.7～27.0）0.282

續表3

表4 2 組患者心臟彩超比較Tab 4 Comparison of echocardiography results of two groups

表5 膿毒癥和膿毒性休克患者數據比較Tab 5 Comparison of clinical data between sepsis and septic shock

2.4 急性心肌損傷危險因素的Logistic 回歸分析 將心肌損傷組和無心肌損傷組組間比較有統計學差異的指標應用Logistic 回歸多因素分析，結果提示白細胞升高（OR=0.913，P=0.002）、血鈉升高（OR=0.951，P=0.029）為心肌損傷的獨立危險因素，見表6。

表6 心肌損傷危險因素的Logistic 回歸多因素分析Tab 6 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for myocardial injury

3 討論

膿毒癥患者常常合并有心功能障礙，積極處理原發病可能逆轉心功能障礙。患者收住院后，積極采取經驗性抗感染治療，并在啟動抗菌藥物治療前進行微生物培養，在藥敏結果明確或者癥狀改善后進行降階梯治療。對于膿毒性休克患者盡早開始體液復蘇，血管活性藥物首選去甲腎上腺素。并且針對不同患者的病情加用呼吸機輔助呼吸，或者進行連續性腎臟替代療法來控制及改善病情。

本研究209 例患者入院發生心肌損傷人數為120 例，發病率為57.4%，與已有的研究結果一致[7]。此外，兩組患者的疾病嚴重程度有統計學差異，且膿毒性休克患者cTnI 水平高于膿毒癥患者。膿毒癥的嚴重程度影響患者預后，患者膿毒癥的嚴重程度與感染嚴重程度相關。本研究Logstic 回歸結果提示，WBC 升高以及血清鈉離子水平升高是膿毒癥急性心肌損傷的獨立危險因素。這與膿毒癥導致心功能障礙的機制是相符合的。

對于膿毒癥導致心功能障礙機制的研究，在早期的假設中，是由于冠狀動脈血流減少而引起心肌缺血造成的[8]。但是后來的研究發現，膿毒癥心功能障礙患者的冠狀動脈血流未有減少，甚至略有升高[9]。目前認為炎癥反應失衡是膿毒癥造成心肌損傷最主要的機制之一[10]。外周循環以及心肌局部的大量炎性因子會直接或間接引起損傷心肌，造成心肌結構和功能異常，最終導致心功能障礙[11]。膿毒癥患者炎性反應失衡，大量炎性因子釋放如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β 等，通過不同的信號通路如 Toll 樣受體（TLR）4/核因子（NF）-κB 等，對心肌細胞產生抑制作用[12-13]。促炎因子還通過誘導產生過量一氧化氮（NO），降低肌原纖維對鈣的反應敏感性、抑制β-腎上腺素能信號轉導、下調β-腎上腺素能受體、線粒體功能障礙導致心肌功能障礙[14]。此外，炎性因子激活內皮細胞，促使血管內皮黏附蛋白脫落，導致內皮細胞腫脹，細胞膜通透性增加，造成組織損傷[15]。有研究證實，抗炎因子IL-22 表達可以保護心肌組織的完整性，揭示了IL-22/IL-22受體1 軸在心肌修復中的免疫保護作用[16]。本研究證實WBC 升高是膿毒癥急性心肌損傷的獨立危險因素，提示膿毒癥患者的炎癥反應是導致膿毒癥心肌損傷發生的重要原因。

此外，本研究提示，血清鈉離子升高是膿毒癥急性心肌損傷的獨立危險因素。有研究表明，高鈉血癥與卒中和心血管疾病密切相關，可以作為死亡率和心血管疾病風險的指標[17]。Fisher 等[18]研究表明，急性蛛網膜下腔出血后高鈉血癥與不良的心臟結局相關，如左心室收縮功能障礙、心肌酶升高、肺水腫和死亡。高鈉血癥對心功能障礙的實際病理生理學機制尚不清楚，有假設提出細胞外鈉升高導致心肌細胞內更多的鈣離子通過細胞膜上的鈉鈣泵排出細胞[19]，導致細胞內可用于心肌細胞收縮的鈣水平降低，導致負性肌力作用。除此之外，還有研究發現，膿毒癥可造成Na+內流障礙，影響心肌的收縮力，從而發生高鈉血癥[20]。因此，雖然血鈉水平對心肌損傷的具體病理機制需要進一步研究，在臨床上可依據本項研究，對膿毒癥心肌損傷患者的電解質水平進行干預，及早糾正電解質紊亂，減輕心肌損傷。

綜上所述，WBC 升高以及血清鈉離子升高是膿毒癥急性心肌損傷的獨立危險因素。雖然對于膿毒癥心功能障礙的發病機制尚不清楚，且尚未有研究血清鈉離子與其發病之間的關聯，但是本研究有一定的指導意義，促使臨床醫生及早控制患者感染，及時糾正電解質紊亂。本研究尚有不足之處，如為單中心研究，樣本量較小等，需要進一步多中心大樣本研究來驗證結果，以便更好的評估膿毒癥患者心肌損傷的危險因素。