布地奈德聯合肺表面活性物質治療胎糞吸入綜合征對血氣指標的影響及安全性分析

趙振彤，臧小英

（1.天津醫科大學第二醫院新生兒科，天津300211；2.天津醫科大學護理學院，天津300070）

胎糞吸入綜合征（meconium aspiration syndrome，MAS）是胎糞吸入引起的常見新生兒呼吸系統疾病。MAS 常引起持續肺動脈高壓、肺出血、心力衰竭、敗血癥等并發癥，病死率可達11%～13%[1]，嚴重威脅了新生兒的生命健康。因此，及時有效的治療新生兒MAS 是新生兒科方向研究的熱點問題。目前治療MAS 的藥物主要包括肺表面活性物質、糖皮質激素、氨溴索等。肺表面活性物質對提高患兒氧合功能有重要作用[2-3]。布地奈德是一種局部抗炎活性較強的吸入性糖皮質激素，能夠減輕肺部炎癥，提高通氣與換氣功能[4]。有研究表明，肺表面活性物質聯合布地奈德治療MAS 效果顯著[5-6]。本研究旨在探討布地奈德聯合肺表面活性物質治療MAS 對血氣指標的影響及安全性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2017 年1 月-2018 年12 月我院住院MAS 患兒116 例，所有MAS 患兒診斷符合《實用新生兒科學》標準[7]：（1）明確的胎糞吸入史。（2）明確發生宮內窘迫或產時窒息。（3）足月、日齡24 h、有青紫、三凹征等表現。（4）X 線胸片提示肺部有斑片狀云絮影或廣泛顆粒狀陰影。排除標準：先天性心臟病、氣管食管瘺、心力衰竭、肝腎疾病及先天嚴重畸形等疾病。將116 例MAS 患兒隨機（按照數字表法）分兩組，每組各58 例，觀察組與對照組患兒一般臨床資料具有可比性，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究獲得所有患兒家屬簽署的知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 基礎治療[8]入院后，2 組患兒迅速進行氣道分泌物清理、抗感染、營養支持、保暖、電解質平衡的維持、酸堿平衡的維持等基礎治療。中度呼吸窘迫患兒（100≤PaO2/FiO2＜200）采用鼻塞式氣道正壓通氣，重度患兒（PaO2/FiO2＜100）給予氣管插管呼吸機輔助通氣，好轉后換成鼻塞式氣道正壓通氣。

1.2.2 對照組治療方法 所有患兒入院2 h 內在氣管內滴入豬肺磷脂注射液（100 mg/kg，意大利Chiesi Farmaceutici S.p.A.）。

1.2.3 觀察組治療方法 入院2 h 內在氣管內滴入布地奈德（澳大利亞AstraZeneca Pty Ltd）進行治療（0.25 mg/kg），再滴入豬肺磷脂注射液（100 mg/kg）。治療12 h 后觀察兩組患兒呼吸情況，若無改善或加重，觀察X 線胸片，如提示肺部陰影出現增多且排除肺氣漏，再給患兒滴加一次相同劑量的豬肺磷脂注射液。

1.3 觀察指標

1.3.1 血氣指標 分別在患兒入院時（0 h）、治療12、24、48 h 時采集所有患兒動脈血1 mL，采用普朗PL2200 普朗血氣分析儀進行檢測：動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、經皮血氧飽和度（TcSaO2）、pH。

表1 兩組患兒一般臨床資料

1.3.2 并發癥 記錄患兒肺動脈高壓、肺出血、心力衰竭、敗血癥等并發癥情況。

1.3.3 治療效果 48 h 后檢查所有患兒X 線胸片，治療前后比較，明顯能觀察到肺部炎癥減少且患兒呼吸困難情況緩解即治療有效；若胸片提示肺部炎癥未減少即治療無效。記錄兩組患兒住院時間和住院期間的平均氧療時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0 軟件對數據進行分析。符合方差齊性和正態分布的計量資料用表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料比較用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同治療時間血氣指標情況 觀察組和對照組在治療前（0 h）血氣指標差異無統計學意義（P＞0.05）。在治療 12、24 和 48 h 后，兩組血氣指標改善效果顯著（P＜0.05），且改善程度隨著治療時間延長而明顯提高（P＜0.05）。比較不同治療時間點，觀察組較對照組在PaCO2下降更明顯，PaO2和TcSaO2升高更顯著（P＜0.05）；在不同治療時間點觀察組pH 高于對照組，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同治療時間兩組患兒血氣指標比較（）

表2 不同治療時間兩組患兒血氣指標比較（）

注：a、b、c 分別為組內與 0、12、24 h 比較，P＜0.05

組別n PaO2/（mmHg）PaCO2/（mmHg） TcSaO2/%pH 0 h對照組 58 48.18±3.71 63.44±7.36 79.63±7.59 7.15±0.09觀察組 58 47.73±3.35 63.92±7.65 80.21±6.88 7.14±0.08 t 0.886 0.342 0.535 0.431 P 0.275 0.702 0.454 0.608 12 h對照組 58 62.47±5.62a 50.21±5.48a 88.52±7.13a 7.25±0.07a觀察組 58 71.34±6.47a 41.12±5.10a 94.40±6.04a 7.31±0.08a t 8.023 7.621 6.425 0.935 P 0.000 0.000 0.000 0.103 24 h對照組 58 74.73±7.14ab 42.12±4.10ab 93.64±5.63ab 7.34±0.04ab觀察組 58 87.22±8.03ab 36.42±3.87ab 95.85±5.21ab 7.38±0.05ab t 13.592 4.608 3.016 2.036 P 0.000 0.000 0.000 0.014 48 h對照組 58 86.76±8.15abc 35.83±2.95abc 94.85±2.47abc 7.38±0.06a觀察組 58 96.42±7.86abc 32.20±2.12abc 96.92±2.24abc7.39±0.05a t 5.027 2.416 2.147 1.294 P 0.000 0.000 0.001 0.083

2.2 并發癥分析 兩組出現并發癥以肺動脈高壓為主，另出現肺出血、心力衰竭、敗血癥并發癥。對照組并發癥發生率為29.3%，觀察組為10.3%，兩組差異有統計學意義（χ2=6.562，P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患兒并發癥發生情況分析[n(%)]

2.3 治療效果分析 對照組有39 例48 h 胸片顯示肺部炎癥明顯減少，即治療總有效率為67.2%，觀察組治療總有效率為87.8%，明顯高于對照組（χ2=7.139，P＜0.05）。觀察組平均氧療時間減少約25 h（P＜0.05），平均住院時間縮短近 1 周（P＜0.05），見表4。

表4 臨床療效分析

3 討論

MAS 是目前新生兒醫生研究的重點方向之一，其發病機制主要是新生兒在胎糞吸入后導致呼吸系統炎性反應，進而引起肺泡上皮細胞的損傷，同時可能導致肺血管內皮細胞遭受破壞[9]。表面活性物質的活性易受到胎糞影響，主要原因是在胎糞內磷脂酶A2、蛋白水解酶均可直接抑制肺表面活性物質生成，對肺泡上皮細胞的產生進一步損傷，加劇機體酸中毒及缺氧狀態[10]。有研究表明蛋白酶抑制劑可保護肺泡上皮細胞屏障功能免受胎糞誘導的損傷[11]。肺表面活性物質的缺少，可引起肺透明膜和肺泡的不同程度的萎縮，補充外源性肺表面活性物質來治療MAS，避免了肺泡的萎縮而產生的呼吸系統功能受損。在治療MAS 時，肺表面活性物質得到適當的補充，可使肺泡間隙受到體內蛋白影響降低，從而進一步促進PS 分泌，肺泡穩定性得到進一步增強，且有利于肺泡擴張，進而緩解肺部通氣[12]。

研究表明，MAS 患兒體內存在多種炎癥因子，同時相關促炎癥反應的酶類水平明顯升高，提示炎癥相關因子的表達水平升高可能在MAS 的發病機制中起重要作用[13]。布地奈德用于治療MAS，主要是利用較強的抗炎作用，其可能機制是通過減輕抗炎抗體的酶促反應，使得合成和釋放支氣管收縮物質減少，起到抑制支氣管平滑肌收縮，降低氣道阻力的作用[14-15]。布地奈德主要通過肝臟清除，經尿排出體外，代謝產物相對激素活性低，對患兒不良反應影響較小，對治療MAS 起重要作用。

動物實驗發現，表面活性劑與布地奈德聯合治療對支氣管肺泡灌洗（broncho alveolar lavage, BAL）中性粒細胞計數、氧化損傷、肺內細胞因子水平和mRNA 表達以及肺水腫形成的減少最有效，可減輕肺部炎癥和氧化修飾[16-17]，表明了這種治療組合在MAS 治療具有應用前景。有研究表明，呼吸窘迫綜合征采用肺表面活性物質與布地奈德聯合治療，可明顯改善其血氣情況[18]。肺表面活性物質與布地奈德的聯合應用于治療MAS，不僅能改善PaO2/FiO2、TcSaO2、PaO2、PaCO2等，其臨床效果好和安全性高[4-5]。

本研究在豬肺磷脂注射液的基礎上，聯合使用布地奈德治療MAS，結果發現觀察組患兒血氣指標PaO2、PaCO2、TcSaO2和 pH 得到有效改善，改善效果比對照組患兒更顯著。布地奈德的聯合應用，協同促進了肺表面活性物質的合成與釋放，在抑制炎癥的同時，提高了患兒肺通氣。因此，患兒治療有效性得以提高至87.8%，且常見并發癥發生率低至10.3%。住院平均時間縮短近1 周，住院期間氧療平均時間也明顯縮短。提示聯合用藥治療MAS 效果顯著，安全性更高。

鑒于本研究樣本數量有限、僅單中心研究，需進一步擴大研究樣本數量和開展多中心研究，以便更充分的說明聯合用藥的臨床效果。