鹽酸氨溴索注射液與全腸外營養液的配伍穩定性考察

金津，張文軍，袁恒杰

（天津醫科大學總醫院藥劑科，天津300052）

鹽酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）為溴己新在體內的活性代謝產物，化學名稱為反式-4-[（2-氨基-3，5-二溴芐基）氨基]環己醇鹽酸鹽，是目前臨床常用的黏痰溶解藥。其活性強于溴己新，能明顯改善排痰和呼吸的狀況[1-2]，適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，手術后肺部并發癥和嬰兒呼吸窘迫綜合征?，F已經研究證實，氨溴索能減少自由基的生成、產生抗氧化作用[3-5]；對慢性阻塞性肺病、支氣管肺炎、毛細支氣管炎均有較好的效果[6-12]；對肺組織損傷有保護作用[13-15]；與多種抗生素有協同作用[16-18]。全腸外營養液（total parenteral nutrition,TPN）是將人體所需的營養物質按一定比例混合的液體制劑，近年來已經成為臨床廣泛采用的有效改善患者營養狀況的一種治療方法，是危重患者搶救中不可缺少藥物治療。TPN 主要用于手術前后不能進食等無法經口進食的患者，通過靜脈輸注提供每天所需的能量和營養成分，補足丟失的體液，維持心血管系統的通路進行藥物治療[19]。在臨床應用當中，如果能夠將TPN 作為鹽酸氨溴索的載體，可以避免二次輸液和減少輸入的液體總量。本實驗模擬臨床TPN 配方及用量，加入鹽酸氨溴索后，用高效液相色譜法測定24 h 內鹽酸氨溴索在TPN 中的含量變化，以確定其在TPN 中的配伍穩定性，為臨床用藥安全提供參考。

1 材料與方法

1.1 儀器 1100 高效液相色譜工作系統（美國Agilent 公司）；TGL-16G 高速臺式離心機（上海安亭科學儀器廠）；FA2204B 電子天平（上海精密科學儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑 鹽酸氨溴索對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號100599-201604）；鹽酸氨溴索注射液（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.，批號：825297，規格：2 mL：15 mg）；10%葡萄糖注射液（華仁藥業股份有限公司，批號：F1803008，規格：500 mL：50 g）；復方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）（費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，批號：80MC049，規格：250 mL：21.25 g）；中/長鏈脂肪乳注射液（C8-24Ve）（貝朗醫療有限公司分裝，批號：183248081，規格：250 mL）；濃氯化鈉注射液（上海旭東海普藥業有限公司，批號：WL171207，規格：10 mL：1 g）；多種微量元素注射液（Ⅱ）（費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，批號：80LM561，規格：10 mL)；硫酸鎂注射液(天津金耀藥業有限公司，批號：1610251，規格：10 mL：2.5 g)；葡萄糖酸鈣注射液(天津金耀藥業有限公司，批號：1804021，規格：10 mL：1 g)；注射用水溶性維生素（費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，批號：80LD558，規格：467 mg）；脂溶性維生素注射液（Ⅱ）（費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，批號：80MC50901，規格：10 mL）；10%氯化鉀注射液（中國大冢制藥有限公司，批號：0811152，規格：10mL：1.0 g）；50%葡萄糖注射液（中國大冢制藥有限公司，批號：8B90J3，規格：20 mL：10 g）；胰島素注射液（江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司，批號：21803211，規格：10 mL：400 U）；乙腈為色譜純；其他試劑均為分析純；哥倫比亞血瓊脂培養基（生物梅里埃公司，批號：1006939510，規格：90 mm）。

1.3 色譜條件 色譜柱：TIANHE?Kromasil C18色譜柱（200mm×4.6mm，5 μm）；流動相：乙腈：0.001 2 mol/L的磷酸二氫銨溶液（60：40；pH=6.98）；流速：1.0 mL/min；檢測波長：248 nm；柱溫：30℃；進樣量：20 μL。

1.4 溶液的制備

1.4.1 鹽酸氨溴索對照品儲備液的制備 精密稱取鹽酸氨溴索對照品20 mg，置于10 mL 的量瓶中，用流動相稀釋定容，即得2 mg/mL 的鹽酸氨溴索對照品儲備液，置4℃冰箱保存。

1.4.2 配伍液的制備 （1）空白營養液：按無菌操作規程配制。將濃氯化鈉注射液50 mL、10%氯化鉀注射液30 mL、硫酸鎂注射液5 mL、葡萄糖酸鈣注射液10 mL、多種微量元素注射液（Ⅱ）10 mL 加入500 mL 復方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）中；抽取胰島素注射液0.6 mL、50%葡萄糖注射液200 mL 加入10%葡萄糖注射液1 000 mL 中；取脂溶性維生素注射液10 mL，將1 支注射用水溶性維生素溶解后加入250 mL 脂肪乳中；將含電解質和微量元素的復方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）、含胰島素的葡萄糖注射液及含維生素的脂肪乳注射液注入營養袋中，混勻，即得。（2）含鹽酸氨溴索營養液：取鹽酸氨溴索注射液2 支加入10%葡萄糖注射液1 000 mL 中，其余溶液的配制方法同空白營養液，即得。

1.5 樣品預處理 精密移取1 mL 的樣品溶液于5 mL 的量瓶中，用流動相定容，搖勻后，3 000 r/min離心5 min，取上清液。

1.6 專屬性試驗 取“1.4.1 項下”配制的鹽酸氨溴索對照品儲備液，用流動相稀釋10 倍，得200 μg/mL的對照液。分別吸取200 μg/mL 的對照液、空白營養液及配伍液各 20 μL 進樣，按“1.3 色譜條件”項下進行測定并記錄色譜圖。

1.7 線性關系考察 精密移取1 mL 的“1.4.1 項下”的鹽酸氨溴索對照品儲備液于5 mL 的量瓶中，用流動相定容，倍半稀釋，配成濃度分別為400、200、100、50、25、12.5、6.25 μg/mL 的系列對照液，按“1.3 色譜條件”項下進行測定，記錄色譜圖。以峰面積（A）對濃度（C）進行線性回歸。

1.8 精密度試驗 取低、中、高3 種濃度的鹽酸氨溴索對照品儲備液各1 mL，按“1.3 色譜條件”項下進行測定，于同一天內每個濃度進樣6 次及連續6 d每個濃度進樣1 次，記錄峰面積，計算相對標準偏差（RSD），以考察日內、日間精密度。

1.9 穩定性試驗 取“1.4.1 項下”的鹽酸氨溴索對照品儲備液，分別于 0、2、4、6、8、10、24 h 時進樣，按“1.3 色譜條件”項下進行測定，記錄峰面積，計算相對標準偏差（RSD）。

1.10 重復性試驗 按“1.4.2 項下”方法，平行配制配伍液6 份，分別按“1.5 樣品預處理”項下方法處理，按“1.3 色譜條件”項下進行測定，記錄峰面積，計算相對標準偏差（RSD）。

1.11 回收率試驗 取低、中、高3 種濃度的鹽酸氨溴索對照品儲備液各1 mL，分別按“1.5 樣品預處理”項下方法處理，按“1.3 色譜條件”項下進行測定，每個濃度進樣5 次，記錄峰面積，計算回收率。

1.12 配伍穩定性試驗

1.12.1 微生物限度檢查 取現配的配伍液，分別于 0、2、4、6、8、10、24 h 時用一次性無菌接種環取樣，采用棋盤劃線法接種于血瓊脂培養基上，置于35℃溫箱中孵育過夜，肉眼觀察是否有菌落發育[20]。

1.12.2 外觀變化 取現配的空白營養液及配伍液，在室溫下放置，分別于 0、2、4、6、8、10、24 h 時對外觀進行比對觀察，是否均勻，有無分層、渾濁、沉淀等變化。

1.12.3 相對百分含量變化 取現配的配伍液，在室溫下放置，分別于 0、2、4、6、8、10、24 h 時采樣，按“1.5 樣品預處理”項下方法對樣品進行處理，按“1.3色譜條件”項下進行測定，每個樣品進樣5 次，記錄峰面積，以0 h 時的含量為100%，計算各時間點鹽酸氨溴索的相對百分含量。

2 結果

2.1 專屬性試驗色譜圖 在“1.3 色譜條件”下，鹽酸氨溴索與空白營養液之間可明顯分離，互不干擾，表明采用該色譜條件進行含量測定時專屬性良好，見圖1。

圖1 專屬性試驗Fig 1 Specific test

2.2 線性關系考察結果 以峰面積（A）對濃度（C）進行線性回歸的標準曲線，得到線性方程為A=5.7667C-10.467（r=0.999 9，n=5）。結果表明，鹽酸氨溴索濃度在6.25～400 μg/mL 的范圍內線性關系良好。

2.3 精密度試驗結果 日內精密度試驗的RSD 分別為0.40%，0.42%和0.38%（n=6）；日間精密度試驗的 RSD 分別為 1.20%，1.19%和 1.22%（n=6），表明精密度良好。

2.4 穩定性試驗結果 穩定性試驗的RSD 為0.60%，表明鹽酸氨溴索在24 h 內穩定性良好。

2.5 重復性試驗結果 重復性試驗的 RSD 為0.63%，表明本法的重復性良好。

2.6 回收率試驗結果 回收率試驗結果見表1。結果表明回收率符合要求。

表1 回收率試驗結果（n=5）Tab 1 Results of recovery test（n=5）

2.7 配伍穩定性試驗結果

2.7.1 微生物限度檢查 配伍液在配制24 h 內無菌落發育，符合靜脈用藥標準。

2.7.2 外觀變化 在室溫條件下，空白溶液及配伍液在配制24 h 內的外觀均為乳白色液體，未見分層、渾濁和沉淀等變化。

2.7.3 相對百分含量變化 在室溫條件下，配制24 h 內配伍液中鹽酸氨溴索的含量未發生變化（RSD 為 0.66%），見表 2。

表2 配伍液中鹽酸氨溴索的含量變化（n=5）Tab 2 Content change of ambroxol hydrochloride in the mixture（n=5）

3 討論

鹽酸氨溴索廣泛應用于呼吸道疾病的預防和治療。一些老年患者因肝腎功能不全、心力衰竭等心肺疾病的原因需要控制輸液量，這些患者如伴有肺部疾病需聯用鹽酸氨溴索與TPN，分別靜脈滴注鹽酸氨溴索和TPN 會加大輸入體內的液體總量并且需要二次輸液，如果能在TPN 中加入鹽酸氨溴索則可解決這一問題。

本研究對HPLC 法測定鹽酸氨溴索在TPN 中含量的方法學進行了研究，結果顯示，鹽酸氨溴索濃度在6.25～400 μg/mL 的范圍內線性關系良好，日內精密度和日間精密度良好，回收率符合要求，故該法用于測定鹽酸氨溴索在TPN 中的含量專屬性強，結果準確可靠。

TPN 中加入鹽酸氨溴索后，在室溫下保存24 h，無菌落發育，外觀無顯著性變化，且鹽酸氨溴索在TPN 中的含量也未發生變化，即24 h 內室溫條件下鹽酸氨溴索注射液在TPN 中穩定。將二者配伍使用，可以減少輸液的次數和液體的用量，能減輕患者的心臟負擔同時優化臨床治療，為臨床使用提供了數據支持。