復方酮康唑軟膏的處方研究

趙明雪

（廣東科倫藥業有限公司，廣東 梅州574781）

復方酮康唑軟膏是抗真菌皮膚科用藥，主要成分為酮康唑、丙酸氯倍他索和硫酸新霉素。復方酮康唑臨床應用中引起皮質功能亢進，紅斑、灼熱、瘙癢等的諸多不良反應，三歲以下小兒禁止使用[1]。同時，細菌對硫酸新霉素也易產生耐藥[2]。以上原因使患者的病情反復，得不到徹底的治療，從而使患者對復方酮康唑軟膏的信任度降低。本文對其處方進行研究，對提高復方酮康唑軟膏的有效性和安全性有重要意義。

糠酸莫米松和丙酸氯倍他索同屬于糖皮質激素類藥物，前者的親脂性更強，具有更好的治療效果，且其主要分布于皮膚的角質層，吸收血的量比較少，造成的局部不良反應較少，增加了適應人群。

莫匹羅星是一種化學合成抗菌劑，適合局部外用，通過抑制細菌蛋白質的合成，達到殺菌的作用。莫匹羅星在臨床應用中不易產生耐藥菌，且廣譜、高效、不易產生過敏反應。

因此，本文主要研究以酮康唑、莫匹羅星和糠酸莫米松為主要成分的軟膏處方，提高制劑穩定性，增加療效，減少臨床應用中的不良反應。

1 試劑與儀器

原料藥：酮康唑（武漢德美凱生物科技責任有限公司）、莫匹羅星（九洲康達生物科技有限公司）、糠酸莫米松（九洲康達生物科技有限公司）。

輔料：聚乙二醇400（武漢合中生化制造有限公司）、聚乙二醇3350（陜西尚平藥用輔料有限公司）、抗壞血酸棕櫚酸酯（L-A）（廈門盛朗賽創生物科技有限公司）。

試劑：甲醇（色譜純）、其他為分析純。

儀器：高效液相色譜儀（waters）、穩定性試驗箱。

2 方法與結果

2.1 含量。測定方法 流動相：甲醇- 磷酸鹽緩沖液（PH5.5）（70：30）；流速：1ml/min，檢測波長：248nm；柱溫：30℃；進樣量：10μl 色譜柱：Intersil ODS-3（250mm×4.6mm，5μm），經專屬性實驗證明，該方法能夠滿足檢測要求。

2.2 溶解度研究。分別以水、磷酸鹽緩沖液（PH2.0、3.0、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0）、甘油、丙二醇、聚乙二醇400 為溶劑，測定酮康唑、莫匹羅星和糠酸莫米松在各種溶劑中的溶解度。結果如表1。

由檢測數據可知，酮康唑在水中的溶解度與PH 值成反比，隨著PH 值由2.0～8.0，酮康唑的溶解度由9796.12±0.34 將至無法檢測出，說明酸性環境更加利于酮康唑的溶解。酮康唑在甘油、丙二醇、聚乙二醇400 中的溶解度分別為1318.11±0.32、5398.45±0.47、29975.09±0.39，從數據中可見，酮康唑在聚乙二醇400 有良好的溶解性。

酮康唑、莫匹羅星和糠酸莫米松在幾種試驗溶劑中的溶解度存在很大差異，只有在聚乙二醇400 中都具有很高的溶解度。因此，在后續軟膏的制備中選擇聚乙二醇400 作為基質的部分成分。

2.3 軟膏的制備。本次試驗中，軟膏的基質確定為聚乙二醇400 和聚乙二醇3350，分別以2：1、3：2、1：1 的比例為軟膏基質，以2：1 的比例制備的軟膏，膏體顏色淡黃，細膩、綿軟、粘稠度適中，延展性好，易于涂抹均勻。當基質的比例為3：2、1：1 時，膏體粘稠度大，不利于涂抹，因此，本試驗中軟膏基質確定為聚乙二醇400 和聚乙二醇3350（2：1）。

表1 藥品在不同溶劑中的溶解度（μg/ml）

2.4 影響因素試驗。將裝有軟膏的瓶子分別置于40℃藥物穩定性試驗箱內，分別于放置0 天、10 天時取樣檢測，以0 天的含量作為基準，分別計算酮康唑第10 天含量降低至93.52%，莫匹羅星第10 天含量為98.04%，糠酸莫米松含量為99.86%，酮康唑含量下降明顯。為了保護制劑中的酮康唑不被氧化，加入抗氧化劑L-A，分別加入0.3%、0.5%和0.8%的L-A，制備軟膏，并將裝有軟膏的瓶子放入40℃藥物穩定性試驗箱內，分別放置0 天、10 天，計算方法同上，加入0.3%、0.5%、0.8%保護劑的軟膏中酮康唑第10 天含量分別為95.12%、99.02%、99.05%。從數據可知，加入0.3%保護劑，酮康唑含量仍然下降明顯，加入0.5%的保護劑酮康唑的不穩定問題得到基本解決，加入0.8%的保護劑酮康唑的含量基本沒有變化；莫匹羅星在0.5%保護劑下含量由98.04%變為98.87%，有所增加；糠酸莫米松在三種濃度的保護劑中含量都保持較高水平。由此，本次研究將保護劑的量定為0.5%。具體數據如表2。

2.5 加速試驗。取三批新處方制備的軟膏成品制劑，置于藥物穩定性試驗箱內，設定參數為溫度30℃±2℃，相對濕度65%±5%。分別于放置0、1、2、3、6 個月時取樣觀察外觀并檢測含量，具體數據如表3。從數據中分析，新處方制備的成品軟膏制劑在6 個月內含量穩定，膏體顏色淡黃。

表2 影響因素試驗

表3 加速試驗

3 討論

復方酮康唑軟膏臨床應用中引起皮質功能亢進，紅斑、灼熱、瘙癢等的諸多不良反應，易產生耐藥性，患者病情容易反復，難以治愈。通過對原有處方的優化，降低了不良反應的發生，增加了患者的用藥安全，提高了治愈率。

經溶解度研究發現，酮康唑在甘油、丙二醇、聚乙二醇400 中的溶解度分別為1318.11±0.32、5398.45±0.47、29975.09±0.39，從數據中可見，酮康唑在聚乙二醇400 有良好的溶解性。莫匹羅星和糠酸莫米松在聚乙二醇400 中也具有很高的溶解度。經過試驗研究，軟膏基質確定為聚乙二醇400 和聚乙二醇3350 2：1 的比例時，更利于涂抹均勻。L-A是一種抗氧化劑，在乙二醇400 和聚乙二醇3350 都有很好的溶解性，試驗數據顯示，未加入L-A 之前，酮康唑第10 天含量為93.52%，加入0.5%的L-A酮康唑的穩定性得到提高，第10 天酮康唑含量為99.02%，由數據可知，0.5%的L-A增加了軟膏制劑的穩定性。

本次試驗表明，復方酮康唑的新處方在穩定性、安全性和不良反應方面均優于市售的制劑，值得進一步實驗證明制劑的藥效。