質(zhì)量管理循環(huán)法用于臨床試驗數(shù)據(jù)管理效果評價*

梅新路

（浙江醫(yī)藥高等?？茖W校，浙江 寧波 315100）

藥物臨床試驗的數(shù)據(jù)管理貫穿藥物臨床研究各環(huán)節(jié)，數(shù)據(jù)質(zhì)量的好壞直接關系到能否正確評價藥物的安全性和有效性。2015 年7 月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015 年第117 號），要求各臨床試驗機構對試驗數(shù)據(jù)進行自查與核查。自公告頒布之日起，截至2017 年6 月，CFDA 共發(fā)布7 期公告，對2 033 個已申報生產(chǎn)或進口的待審藥品注冊申請開展了藥物一致性評價臨床試驗數(shù)據(jù)核查；對313 個品種進行了現(xiàn)場核查，公布了35 個注冊申請臨床試驗數(shù)據(jù)存在不真實、不規(guī)范的問題；申請人主動撤回注冊申請1 316 個（約80%），另外超過60%的數(shù)據(jù)存在不規(guī)范問題。試驗機構采用臨床試驗管理軟件和電子化數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，紙質(zhì)報告表數(shù)據(jù)規(guī)范性有一定改善，但由于人員和管理等原因，電子病歷管理系統(tǒng)的優(yōu)勢反而在一定程度上有所削弱。為此，本研究中將質(zhì)量管理（PDCA）循環(huán)法應用于臨床試驗質(zhì)量管理，提升了臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為某臨床試驗合同研究組織（CRO）2018年6 月至2019 年5 月負責組織的臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)查項目，共20 項。

1.2 研究方法

采用PDCA 循環(huán)法進行臨床試驗質(zhì)量管理[1-2]，采用隨機檢查的方式考查管理前后的數(shù)據(jù)質(zhì)量差異。PDCA 循環(huán)法包括計劃（P）、實施（D）、檢查（C）、行動（A）4 個階段（見圖1）。P 階段，根據(jù)研究對象基本情況或存在的問題提出解決方案；D 階段，按計劃實施并記錄實施進展；C 階段，充分討論上一階段中發(fā)現(xiàn)的問題并征求意見，再次提出解決方案；A 階段，針對上一階段提出的方案再次調(diào)整。流程見圖1。

1.3 流程

1.3.1 發(fā)現(xiàn)問題

前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)4 類問題：1）數(shù)據(jù)溯源性問題，多機構臨床試驗數(shù)據(jù)種類、名稱及單位不能嚴格對應；2）數(shù)據(jù)不規(guī)范問題，部分數(shù)據(jù)有涂抹痕跡；3）數(shù)據(jù)準確性問題，部分數(shù)據(jù)報告表中與原始記錄保持不一致；4）數(shù)據(jù)完整性問題，受試者相關記錄不完整或不詳細，缺失數(shù)據(jù)無法說明原因。

1.3.2 原因分析

圖1 PDCA 循環(huán)法流程

分析問題產(chǎn)生原因，可歸為以下3 個方面因素：1）管理制度。合同研究組織（CRO）、專業(yè)組的部分臨床數(shù)據(jù)管理制度不完善，部分標準作業(yè)程序（SOP）存在漏洞。缺少規(guī)范化的臨床數(shù)據(jù)管理專職數(shù)據(jù)管理人員或管理員身兼多職，未經(jīng)過專門的培訓，對自身工作不能準確把握，超負荷工作或缺少必需的工具。紙質(zhì)病歷系統(tǒng)記錄及轉(zhuǎn)錄過程過于煩瑣，易發(fā)生錯誤。缺少專職的臨床協(xié)調(diào)員及數(shù)據(jù)管理員，病歷表中數(shù)據(jù)常由不同人錄入，易發(fā)生錯誤[3]。2）人員培訓。主要研究者及研究團隊專職工作人員培訓不到位，項目過程管理業(yè)務能力欠缺。3）方案設計。方案設計不合理，多中心合作項目分工不明確、監(jiān)管不力導致的臨床試驗過程記錄及臨床檢查化驗等數(shù)據(jù)不能溯源。

1.3.3 制訂改進計劃

人員培訓：確保臨床參試人員熟悉藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、掌握臨床試驗的基本原則，嚴格執(zhí)行SOP，遵守相關法律法規(guī)和規(guī)范。對研究者、臨床協(xié)調(diào)員、研究護士進行崗位制度、人員職責和標準操作規(guī)程的培訓。臨床監(jiān)察員協(xié)助機構辦公室在上年度12 月制訂下一年度的培訓計劃，建立培訓檔案，包括培訓申請、培訓記錄、培訓證明等，記錄培訓內(nèi)容和培訓日期。組織機構工作人員及各專業(yè)組研究者每年必須參加1 次院外GCP 培訓。機構每年按計劃委派相關人員及技術骨干參加國家級、省級相關單位舉辦的GCP、倫理及臨床試驗技能培訓。或邀請國內(nèi)外臨床試驗專家來院進行專題授課培訓。機構負責每年至少組織1 次醫(yī)院內(nèi)部的培訓并考核。相關人員在完成培訓后將所獲證書原件歸檔于機構培訓檔案中。臨床試驗啟動前，申辦方或臨床監(jiān)察員對參與試驗的全體人員進行數(shù)據(jù)管理的培訓，培訓記錄應保存、歸檔于項目檔案中。根據(jù)機構培訓及臨床試驗的開展狀況，機構辦公室每年12 月份總結本年度數(shù)據(jù)管理培訓情況[4-5]。

1.3.4 完善數(shù)據(jù)管理標準操作規(guī)程

制訂實驗室檢測數(shù)據(jù)記錄管理標準操作流程。記錄及時、準確、完整，不隨意刪除、修改或增減數(shù)據(jù)，不偽造、編造數(shù)據(jù)。試驗數(shù)據(jù)如需修改，應在錯誤之處劃線，不可涂黑，保證修改前的記錄能夠辨認，在右上角寫上正確的內(nèi)容、改正日期，并附研究者的簽名。所有文字數(shù)據(jù)資料一律用藍、黑墨水鋼筆，黑色中性筆或簽字筆書寫，不使用鉛筆、圓珠筆，字跡應清楚工整。對顯著偏離或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)產(chǎn)生異議的，研究者做出合理解釋，必要時需復核?？陀^記錄受試者的自覺癥狀，不誘導或暗示。按方案規(guī)定的隨訪時間和方法對試驗客觀指標進行觀察或檢測。核實所有觀察結果和發(fā)現(xiàn)，以保證數(shù)據(jù)的可靠性。及時、準確地收集受試者的研究數(shù)據(jù)，反映受試者的病情變化、處理過程及轉(zhuǎn)歸。

1.3.5 生物樣本試驗數(shù)據(jù)采集的標準操作規(guī)程

在采集后2 h 內(nèi)分離血清，盡快分析，特殊的檢驗項目不能盡快檢驗（或不能當日檢驗）時要分離血清，低溫保存。做質(zhì)控樣本，生化常規(guī)檢驗每批至少測定2 個不同水平的質(zhì)控品，每天分為3 批。操作者審核本批次質(zhì)控結果可控，審核臨床醫(yī)師所申請的檢驗項目已全部檢驗、有無漏項，檢驗結果填寫清楚、正確，判斷檢驗結果無誤后簽字。上一級醫(yī)師對檢驗結果的正確性、報告單填寫的完整性等進行審核。審核者簽字后發(fā)出報告。所有的檢驗數(shù)據(jù)登記備案。對所有檢驗項目均應開展室內(nèi)質(zhì)量控制，對所有室內(nèi)質(zhì)控原始數(shù)據(jù)進行記錄，有采樣記錄（包括操作者簽名）、樣本保存記錄、樣本交接記錄。并建立檢驗報告單發(fā)送簽收制度，避免報告單發(fā)送錯誤或丟失，對異常結果、危重患者、疑難患者等的檢驗結果進行復核或復查，對直接危及患者的檢驗結果，如血鉀、鈣、糖、血氣分析等結果過高或過低可能危及患者生命，實驗室必須將檢驗結果迅速報告給臨床，不分急、門診檢驗，并記錄好報告時間、報告人及報告接收者[6]。

1.3.6 明確專職數(shù)據(jù)管理員職責

根據(jù)臨床試驗方案，首先明確需要記錄的信息，明確試驗數(shù)據(jù)記錄要求。機構質(zhì)量管理員根據(jù)試驗項目的風險程度和研究時間制訂質(zhì)控計劃，在臨床試驗開始、進行和結束階段至少進行3 次質(zhì)量檢查。質(zhì)量管理員應至少完成項目所有病例30%的原始資料及全部病例報告表（CRF）的檢查。質(zhì)量管理員應檢查研究者對項目方案的執(zhí)行力、研究人員的資歷、知情同意過程、原始資料的記錄、試驗用藥品的記錄和管理、嚴重不良事件（SAE）記錄與報告、專業(yè)組質(zhì)控檢查、申辦方監(jiān)查等環(huán)節(jié)。

1.3.7 制訂用藥記錄操作流程

試驗用藥品檢查，試驗藥物的入庫、出庫登記完整規(guī)范。試驗藥物接收、使用、返還記錄完整、規(guī)范，記錄試驗用藥發(fā)放及退回的剩余試驗藥物，交接記錄完整，銷毀或返還機構藥房的記錄完整，存放在帶鎖的臨床試驗專用藥柜，由專人管理，并定期清點，藥物存放溫度符合標準，記錄完整規(guī)范。注射藥物如需配置，應有配置記錄。注射藥物有輸注開始、結束時間記錄及簽名，藥量與用法遵照試驗方案[7-8]。

1.3.8 監(jiān)查操作規(guī)程

監(jiān)查員對方案執(zhí)行、原始文件、資料等進行檢查，監(jiān)查的頻率規(guī)范，每次來醫(yī)院有相關的監(jiān)查記錄，提交試驗的監(jiān)查報告，報告中的內(nèi)容與機構質(zhì)控檢查的結果相符，監(jiān)查員對試驗藥物定期核查，確保試驗藥物結存量，并提前更換即將到期的藥物。檢查過程中如發(fā)現(xiàn)問題，與研究者及專業(yè)組質(zhì)控員溝通，督促其及時改正，如發(fā)現(xiàn)嚴重問題，應立即向?qū)I(yè)負責人及機構辦主任匯報，在檢查結束后完成“質(zhì)量檢查報告”并簽字后，遞交機構辦公室主任審核后放入質(zhì)量檢查文件夾中歸檔[9-10]。

2 改進效果

按實施過程的結果，填寫《臨床試驗數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計表》（見表1），結果顯示準確度提高率均超過60%。如實施效果改進臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量，則將方法標準化，寫進制度與SOP，用于數(shù)據(jù)管理實踐；如實施效果并沒有改善數(shù)據(jù)質(zhì)量，甚至質(zhì)量惡化，再次分析原因，提出對策。

表1 臨床試驗數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計表（n=200）

3 討論

電子病歷表在部分機構實行過程中，由于與醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）不能很好地兼容，信息不能實現(xiàn)共享，且錄入數(shù)據(jù)時仍存在觀念上的差距，故部分醫(yī)院仍使用紙質(zhì)病歷。同時，多中心臨床試驗過程中，不同中心各自臨床試驗管理系統(tǒng)存在差異，而申辦方提供的管理系統(tǒng)與各參與機構不一致，數(shù)據(jù)不能實時共享，故部分機構的系統(tǒng)不能與原有系統(tǒng)有效對接，統(tǒng)計項目有一定差異，從而導致統(tǒng)計結果不統(tǒng)一。在臨床監(jiān)查的過程中，針對發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯誤、遺漏、多中心間數(shù)據(jù)統(tǒng)計結果不統(tǒng)一等問題，可采用PDCA 循環(huán)法實施改進計劃，對事實結果進行完善。通過對臨床試驗各環(huán)節(jié)進行有效的數(shù)據(jù)管理，完善臨床試驗制度、操作流程、數(shù)據(jù)統(tǒng)計及管理方法，有效改善了臨床試驗數(shù)據(jù)的管理質(zhì)量[11-13]。

藥物臨床試驗風險評估體系的建立，可將質(zhì)量控制的重心由事后審查向事前預防管控轉(zhuǎn)移，更有效地保障藥物臨床試驗質(zhì)量，更大限度地保護受試者的權益。但作為新藥應用前的人體試驗，其獲益與風險并存，且資金投入大、周期長、影響因素多。依據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)做出的審評審批結果直接關系公眾用藥安全。真實、規(guī)范、完整的臨床試驗是藥品安全性和有效性的源頭保障。因此，監(jiān)管部門在藥品審評過程中需關注數(shù)據(jù)產(chǎn)生的真實性、可靠性和可溯源性。CFDA 近年來積極完善相關法律法規(guī)，加快指導原則修訂。法律法規(guī)和指導原則的不斷完善，將引導藥物臨床試驗機構由被動合規(guī)向主動合規(guī)邁進，推動我國臨床試驗水平加速與國際接軌，促進制藥行業(yè)健康發(fā)展[14-15]。