非小細胞肺癌患者圍術期運動有效性的系統評價再評價研究

張小敏，章新瓊，韓世鈺，孔海燕，王婷婷

肺癌的發病率和死亡率在全球范圍內均居惡性腫瘤首位［1-2］，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌發病人數的85%［3］。手術是早期NSCLC治療的主要手段，但在切除腫瘤病灶的同時也會造成患者肺功能和氣體交換功能受損，運動能力下降，進而導致肺部感染、肺不張、呼吸衰竭等一系列并發癥，降低患者遠期生活質量，甚至威脅患者生命［4］。運動是指具有系統的運動頻率、強度和持續時間，會導致能量消耗增加的有計劃、有組織的身體活動［5］，運動作為一種經濟有效的癌癥癥狀管理方式，近年來受到了國內外學者的廣泛關注［6］。目前，國內外已有較多系統評價和Meta分析歸納圍術期運動對NSCLC患者的有效性，但其結論各異、方法學質量良莠不齊，干擾了實踐成果的轉化和臨床決策的應用。因此，本研究基于目前國內外圍術期運動對NSCLC患者有效性的系統評價/Meta分析進行再評價，評估研究質量、呈現研究特征和結論，以期為未來NSCLC運動研究的選題、研究設計及成果報告提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象：年齡≥18歲，經病理組織學檢查確診為NSCLC，性別、種族、國籍不限；（2）干預措施：運動療法，包括有氧、抗阻運動或以運動為主的肺康復訓練和呼吸功能鍛煉；（3）對照措施：常規護理；（4）結局指標：運動有效性指標如運動能力、肺功能、肌肉力量、并發癥發生率、術后住院時長、健康相關生活質量等；（5）研究設計：國內外公開發表的NSCLC肺切除患者術前、術后康復期或圍術期全程運動相關中英文系統評價或Meta分析。排除標準：系統評價計劃書、傳統綜述、原始文獻、重復發表的文獻、會議摘要以及無法獲取全文的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索中文數據庫：中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據知識服務平臺（WanFang Data）、維普數據庫（VIP）；英文數據庫：PubMed、The Cochrane Library、CINAHL、EBSCO、Ovid、Web of science、EMBase、Elsevier ScienceDirect（SDOS），檢索時限為建庫至2019-05-01，采用主題詞和自由詞結合的方式進行檢索，使用截詞符和同義詞擴展提高查全率，并追溯參考文獻以獲得相關資源。中文檢索詞為：肺癌、肺腫瘤、非小細胞肺癌、NSCLC、運動、鍛煉、身體活動、肺康復、呼吸功能訓練、圍術期、術前、術后、肺切除、Meta分析、薈萃分析、系統評價、系統綜述；英文檢索詞為：lung cancer，lung neoplasm，lung carcinoma，lung tumor，Nonsmall cell lung cancer，NSCLC，exercise，aerobic，resistance，strength，physical activity，pulmonary rehabilitation，respiratory muscle training，exercise，Breathing Exercises，rehabilitation，Perioperative，Preoperative，presurgery，Postoperative，postsurgery，Pulmonary resection，lung resection，Pneumonectomy，peroperative period，preoperative period，meta-analysis，meta synthesis，systematic review。 以 PubMed檢索式為例，見表1。

1.3 文獻篩選與資料提取 使用NoteExpress進行文獻管理和重復檢測，剔重后由2名研究者獨立依據文獻納入與排除標準，依次閱讀題目、摘要和全文進行文獻篩選和資料提取，遇分歧由第3名研究者加入協商解決。資料提取內容包括：題目、第一作者、發表（更新）年份、研究國家、研究設計類型、研究數量和樣本量、干預措施和對照措施、質量評估工具、主要結論。

1.4 方法學和報告質量評價 由2名研究者獨立進行方法學質量和報告質量評價，遇分歧由第3名研究者加入協商解決。（1）方法學質量：采用AMSTAR 2評估工具進行評價，包括16個條目，條目2、4、7、9、11、13和15為關鍵條目，≤1個非關鍵條目不符合，文獻方法學質量等級評為“高”；＞1個非關鍵條目不符合評為“中”；若1個關鍵條目不符合并伴或不伴非關鍵條目不符合評為“低”；＞1個關鍵條目不符合并伴或不伴非關鍵條目不符合評為“極低”［7］。（2）報告質量：采用PRISMA聲明進行評價，包括27個條目［8-9］。按照條目報告要求的滿足程度分為“完全報告”“部分報告”和“未報告”。條目報告率=〔（某條目完全報告研究數+部分報告研究數）/納入研究總數〕×100%；條目完整報告率=某條目完全報告研究數/納入研究總數×100%。本研究AMSTAR 2工具和PRISMA聲明的評價結果中，條目報告率＜50% 為報告缺失［10］。

表1 PubMed數據庫檢索式Table 1 Strategy for searching eligible systematic reviews included in PubMed database

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初檢文獻129篇，剔重后62篇，閱讀文題和摘要后62篇，閱讀全文后19篇，最終納入9篇文獻［11-19］，文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征 納入的9篇文獻中，2篇為Cochrane系統評價［14，17］，3 篇為系統綜述［16，18-19］，6 篇進行了Meta分析［11-15，17］；運動能力評價指標主要包括6分鐘步行距離（6MWD）和峰值攝氧量（VO2peak）；肺功能評價指標主要包括第1秒用力呼氣末容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、一氧化碳彌散量（DLCO）。文獻基本特征見表2。

2.3 NSCLC患者運動有效性評價結果

2.3.1 NSCLC患者術前運動有效性評價結果 2篇文獻［11，14］針對術前運動，4篇文獻［15-16，18-19］包括術前運動。4篇文獻［11，14-16］報告6MWD顯著改善，1篇［11］報告VO2peak顯著改善；3篇文獻［11，14-15］報告術后并發癥風險顯著降低和住院時長縮短；報告胸管［11］和肋間導管［14］帶管時長顯著縮短文獻各1篇；未發現術前運動對肺炎發生率、呼吸困難、院內死亡率以及FEV1、DLCO指標的顯著改善作用［11，15］；2篇納入肺功能指標FVC的研究結果存在分歧，LI等［11］結果表明，術前運動不能有效改善NSCLC患者的FVC，而CAVALHERI［14］結論與之相反。

2.3.2 NSCLC患者術后運動有效性評價結果 3篇文獻［12-13，17］針對術后運動，4篇文獻［15-16，18-19］包括術后運動。4篇文獻納入運動能力指標，3篇文獻［12，15，17］報告 6MWD 和 /或VO2peak顯著改善，1篇［13］未發現6MWD顯著改善；4篇文獻納入健康相關生活質量（HRQol）指標，2篇［12，15］報告HRQol顯著改善，2篇［13，17］未發現HRQol顯著改善；2篇文獻［13，17］納入肺功能FEV1指標，均未發現FEV1的顯著改善；納入股四頭肌肌力［17］和術后并發癥發生風險［13］文獻各1篇，均未發現顯著改善。

表2 納入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of screening eligible systematic reviews

表3 納入研究的方法學質量Table 3 Methodological quality of the included studies

2.4 納入研究的方法學質量評價 9篇文獻中2篇為中等質量［14，17］，3 篇為低質量［11-12，18］，4 篇為極低質量［13，15-16，19］。條目3（22.2%）、條目7（44.4%）、條目10（0）存在報告缺失，此外，條目2中4篇文獻［13，15-16，19］未提前注冊或發表研究計劃，5篇提前確定研究計劃中的3篇［11-12，18］未在文中描述實施過程與計劃書不一致之處。具體見表3。

2.5 納入研究的報告質量評價 所有條目的報告率≥50%，但條目2、4、11、22、24、27的完整報告率較低。評價過程中發現，個別條目報告不全體現在以下內容：結構式摘要中對研究局限性和系統評價注冊號的報告；研究目的中對研究類型和對照措施的報告；資料條目中對資金來源和對照措施的報告；研究間偏倚中對發表偏倚的報告；證據總結中對主要結局的證據強度及與主要利益相關者關聯性的報告；以及資金支持中資金資助者在完成系統綜述中的作用報告。具體見表4。

表4 納入研究的報告質量Table 4 Reporting quality of the included studies

3 討論

3.1 NSCLC患者圍術期運動有效性的評價及存在問題 納入研究的運動頻率和時長范圍為術前3次/d到2次/周，持續1～4周，術后1次/d到1次/周，持續5 d～20周，運動形式包括有氧和抗阻訓練，結合呼吸訓練、拉伸、平衡訓練和運動健康教育。有氧運動通過氧氣供能和肌群協調鍛煉心肺功能、提高身體功能，調節心理精神狀態，因強度低、富有節律性，可促進肺癌患者對運動的長期堅持，而抗阻訓練通過肌肉主動對抗外界阻力增強肌肉密度、持久度［20］。有氧與抗阻運動結合，可充分調動肺癌患者呼吸、血液循環以及骨骼肌肉系統。

本次納入的NSCLC術前運動研究對于運動能力（n=4）、術后并發癥風險和住院時長（n=3）的結論無分歧，提示術前運動可能提高NSCLC患者的運動能力、降低術后并發癥風險、縮短住院時長。肺癌患者術后因胸壁肌肉損傷、肺容積縮小，胸廓和肺的順應性降低、擴張受限，患者的運動能力下降［21］，而術前運動可通過對心肺的鍛煉，使患者更好的應對手術創傷應激，減少術后并發癥，縮短住院時長，對減輕患者身體、心理、經濟負擔，節約醫療資源意義深遠。但因納入研究類型不一和數據可得性問題，本研究只呈現描述性結果并做出可能推斷，無法從統計上證實，這也是目前系統評價再評價研究普遍存在的問題［22］。未發現術前運動對肺炎發生率、呼吸困難、院內死亡率以及FEV1、DLCO指標的顯著改善，但是均僅有1篇文獻納入了這些結局指標且樣本量較小。

術后運動有效性不同研究結論存在分歧，運動能力指標3篇文獻表明有效，1篇無效；HRQol指標，2篇文獻表明有效，2篇無效，可能與HRQol受生理、心理、社會等多方面因素影響，主觀性強有關，感知運動身心獲益多的患者自評HRQol更高，因此結果不穩定；肺功能指標FEV1，2篇文獻均表明無效，可能與手術對肺功能的影響是深遠且持久的，研究表明FEV1、FVC、DLCO等指標在肺切除后6個月恢復受限［23］，而本次納入的研究術后最長隨訪時間僅為20周，因此難以看到顯著成效，未來可延長干預時長和隨訪期限以驗證長期運動對FEV1的影響。

3.2 NSCLC患者圍術期運動系統評價的研究質量 AMSTAR 2評估結果顯示，條目3、7、10報告缺失。9篇文獻僅有2篇對納入研究類型的理由進行了解釋；僅有4篇［11-12，14，17］提供了排除文獻清單及排除理由；9篇文獻均未報告納入原始研究的資金來源，難以判斷研究結果是否受商業資助的影響；此外條目2提前確定研究方法完整報告率低，前期制定計劃書可降低系統評價制作過程中的偏倚，當結果與計劃書偏離時，作者應當給出合理的解釋［24］，本次納入的9篇文獻中4篇未提前注冊或發表研究計劃，3篇未描述實施過程與計劃書不一致之處。

PRISMA聲明評估結果顯示條目2、4、11、22、24、27完整報告率較低，條目2、4、11、27體現在結構式摘要對研究局限性和系統評價注冊號的報告、研究目的中對研究類型和對照措施的報告、納入標準中對資金來源和對照措施的報告以及資金支持中對于資助者在系統評價中所起的作用報告缺失；條目22研究間偏倚中對發表偏倚的報告率低，盡管多個研究樣本量不足以進行漏斗圖和統計學檢驗（n＜10），但討論應當對此進行說明并討論發表偏倚存在的可能性以及對結果的潛在影響［25］；條目24證據總結中對證據強度及研究結論與主要利益相關者的關聯性報告率低，對此條目清晰明確的描述可幫助證據使用者和決策者權衡研究結果的價值及其對不同患者、環境及目標受眾的適用性［9］，因此，系統評價作者在可獲得相關數據的前提下應采用證據分級工具（如GRADE證據分級系統）對主要結局進行證據分級，并在討論中進行證據總結，分析其與主要利益相關者如患者、醫療保健提供者、政策制定者以及管理者的關聯性。

4 小結

本研究納入的9篇文獻方法學質量和報告質量總體不高。術前運動可能改善NSCLC患者的運動能力、術后并發癥風險和住院時長，縮短患者術后胸管/肋間導管帶管時長；術后運動對患者運動能力、肺功能、HRQol指標的影響不同研究結果存在差異。本研究的局限性包括：語言僅限為中英文，其他語種文獻的缺失可能會對結果產生影響；雖然納入研究類型和原始數據可得性未進行統計學合并，但本研究通過對NSCLC患者運動系統評價的梳理和文獻質量評價，呈現了目前該領域研究現狀及存在的報告質量問題，可為未來該領域研究人員選題、研究設計及成果報告提供借鑒。

作者貢獻：張小敏進行文獻查閱、文獻篩選、資料提取、質量評價、論文寫作；章新瓊進行研究設計、論文修改、質量控制；韓世鈺進行文獻篩選、質量評價，對文章整體負責；孔海燕進行資料提取、質量評價；王婷婷進行文獻篩選、資料提取。

本文無利益沖突。