人體生長激素在體育運動中的使用與濫用

齊 華 徐起麟 柴建中 張冠男 邢麗麗

（河北省體育科學研究所，河北 石家莊 050011）

1 生長激素缺乏的診斷和治療

每3500 名兒童中就有1 名GH 缺乏癥患者，先天性疾病在兒童發育早期表現為生長衰竭，嚴重者可能導致新生兒低血糖和高膽紅素血癥[4]。繼發性GHD 可能會發生中樞神經系統感染或頭部創傷。國際生長激素研究協會建議在進行診斷時整合所有可用數據（如臨床、生長發育、放射學和生物化學）。實驗室診斷可包括低峰值血清GH 濃度或對胰島素、可樂定、胰高血糖素或氨基酸刺激GH 分泌的慢性反應。不同的GH 分泌刺激物可描述為每一種都有潛在的副作用，例如靜脈注射精氨酸0.5g/kg 會產生給藥后30-60 分鐘血清高峰值。美國食品和藥物管理局于1985 年批準重組人Gh(rHGH)治療GHD。自那時起，rHGH 治療的批準適應癥已經增加到包括慢性腎功能不全（1993 年）、艾滋病消瘦綜合征(1996年)、Turner 綜合征(1997 年)、Prader-Willi 綜合征(2000年)、小胎齡(2001 年)、特發性矮小(2003 年)、同源基因缺陷型身材矮小(2006 年)和努南綜合征(2007 年)[1]。

圖1 生長激素/胰島素樣生長因子-1 軸

典型的rHGH 起始劑量：年輕人為0.2-0.3 mg/d，老年人為0.1 mg/d，對這些方案確切的年齡限制沒有明確規定。由于rHGH 吸收量的變化，不建議以體重為基礎使用劑量。內分泌學會建議從低劑量開始，根據臨床反應、副作用和血清IGF-1 水平來滴定。成人劑量低于兒童劑量，表明與年齡相關的內源性GH 生成下降（如圖1 所示）。在治療過程中，應通過雙能X 線吸收掃描來測量骨密度，以追蹤骨密度的增加。也可以跟蹤身體成分，以評估瘦體重的變化[2]。治療期間還應監測心血管參數，如血壓、空腹血糖和血脂濃度。在競技運動員接受rHGH 治療時，應完成從HGH 藥物聯盟政策中豁免治療使用（YUE）的申請。WADA（世界反興奮劑機構）提出了支持批準HGH TUE 決定的標準和證據，關于獲得TUE的進一步信息可通過WADA、USADA(美國反興奮劑機構)、NCAA（美國大學體育協會），或其他聯盟和協會網站或通信在線訪問。

2 生長激素對機體組成和競技能力表現的影響

1981 年，健美運動員Daniel Duchaine 出版了《地下類固醇手冊》，通過使用HGH 來提高競技運動表現的方法引起關注。事實上，在GH 缺乏的患者中使用rHGH 來替代內源性GH 顯現出非常大和可重復性的益處[3]。相比之下，在Duchaine 工作后的幾十年里，對在健康人群中使用外源性GH 的優勢研究大多沒有獲得確定性或負面結果。多項研究表明，對于GHD 患者用外源性GH 治療可增加瘦體重并降低全身脂肪。經過連續3 年的治療，測量結果可以接近正常化。隨著GH 的補充，骨密度值也會相應增加，在總體增加之前，先觀察到骨密度值下降。在GH 缺乏的成年人中進行補充，有氧運動能力也會提升。對GHD 患者進行的一項雙盲安慰劑對照試驗顯示，與安慰劑對照組相比，rHGH 治療后最大攝氧量(VO2max)、通氣閾值和最大功率輸出均有改善[6,9]。

GHD 患者表現為肌肉重量減少，導致力量下降。補充GHD對肌肉的影響并不像其他運動能力那么明顯，可能對短期內增加肌肉重量有一定幫助[5]。一項Meta 分析得出結論，雖然長期的開放研究提供了令人信服的證據，表明GH 補充物可以在1 到10 年內提高肌肉力量，但目前從安慰劑對照試驗的Meta 分析中未能證實這一點。在GHD 患者中，GH 替代療法的好處并沒有明顯地延伸到健康的成年人身上。最近的一項Meta 分析回顧了44 項隨機試驗，將GH 治療與不治療相比較，以評估給藥對健康成年人的影響。當GH 增加瘦體質量時，力量沒有增加，運動能力可能惡化，出現副作用，如水腫和疲勞，這種情況更常見于使用外源性GH。由WADA資助的2010 年的一項研究得出了類似的結論，在隨機雙盲安慰劑對照的研究中，健康的休閑運動員同時服用睪酮和GH 或者安慰劑，接受GH 的運動員表現出瘦體重的增加和脂肪質量的減少，GH 療法也產生了較強的短跑能力，然而和運動成績相關的其他參數包括VO2max、強度和力量均沒有變化[8]。

這兩項研究都提出了一個關鍵點，即在研究環境中使用GH 劑量可能并不能反映在PED 次級產物中可能使用的更高劑量或更密集的方案。例如，一項審查建議在濫用方案中平均每日使用劑量4IU（國際單位）。在轉化率為3IU/mg 的情況下，HGH 濫用者可能使用的激素劑量是年輕成年人的6.67 倍，其接受的起始劑量為0.2mg/d。目前尚不清楚GH濫用的副作用，包括心血管病理學、腕管綜合征、神經精神疾病以及其他在肢端肥大癥中出現的癥狀，是否更有可能在這些高劑量方案中表現出來？然而，設計一項研究來分析GH 濫用治療方案的效果存在著倫理道德的制約。

缺乏癥中使用GH 替代療法的目的是實現正常生理特性，而濫用GH 的假設目標是達到生理上的水平，從而獲得競爭優勢。到目前為止，這些優勢在很大程度上還沒有得到證實。肢端肥大癥中過量使用GH 的廣泛、多系統效應，會存在潛在的不良影響。如果GH 與其他PED 在循環中被濫用以獲得理論上的協同效應，那么健康風險可能會被放大，伴隨在特定人群中合成類固醇濫用率可能高達100%。

3 使用人重組生長激素產生不利影響

長期使用HGH 的風險并不為人所知，因為在健康運動員中沒有這類治療的流行病學數據。肢端肥大癥是由于內源性GH 的病理增加而引起的，常被認為是過度使用HGH 的主要危險之一。主要癥狀是手足腫脹、面部粗糙、牙列問題、關節炎、液體潴留、過多出汗。肢端肥大癥患者患糖尿病和高血壓的風險增加，這可能導致心血管疾病而過早死亡[11]。長期使用高劑量的HGH 可能會導致誤用者出現液體滯留癥狀，并增加糖尿病和高血壓的發病風險。同時伴有心肌病、骨質疏松、月經異常和陽痿的風險，其中一些副作用在停藥后是可逆的。此外，HGH 誤用會降低高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇濃度，從而影響血脂水平。當通過注射給予HGH 時，如果注射器是非無菌的或被污染的，則存在交叉感染的風險，例如HIV/AIDS 和肝炎。 人體 GH 的使用和開發與Creutzfeldt-Jakob disease (克羅伊茨費爾特-雅各布病)的高風險有關，該疾病是由緩慢進行性癡呆引起的。

4 生長激素在體育運動中的濫用

盡管沒有令人信服的證據證明HGH 可以提高運動成績，但在體育界，甚至在兒科，HGH 濫用是一個眾所周知的事實。高達5%的高中運動員和24%的社區健身房成員報告濫用HGH，12%的男性舉重運動員濫用HGH 或IGF-1。2007 年，對美國體育組織中使用生長激素情況的調查結果顯示，許多職業棒球運動員與HGH 有關[10]（見表1）。

表1 美國體育組織生長激素陽性處罰

美國職業棒球聯盟從2013 年賽季開始進行HGH 測試，2014 年美國足球聯盟開始進行HGH 測試，2015-2016 年在美國籃球協會進行HGH 測試。陽性測試結果將導致逐步增加違規運動員的處罰時間，嚴重者可能終身禁賽，被處罰的運動員可能長期受公眾對其評價和認知的影響。

GH 替代品的吸引力是基于一般的認知，即它是有效的、難以檢測的，并且如果很好地給藥，則沒有主要的副作用。GH 誤用者主要嘗試從已知的藥物合成代謝作用中獲益，以增加肌肉的質量和力量。但運動員使用頻率和劑量很難評估，非公開性信息表明運動員誤用HGH 10-25IU/天，每周3-4次，以增加他們的瘦體重。一般認為，平均劑量約為4IU/天，與其他興奮劑相結合，如合成類固醇或促紅細胞生成素(EPO)，GH 通常在4-6 周的周期內服用。在耐力運動中，人們對HGH 興奮劑與其他產品的最佳使用方法知之甚少，個體差異性非常大。

對于rHGH 在提高運動成績方面的效果，在使用者中仍存在爭議，關于HGH 所描述的在運動員中的積極作用并不十分清楚。盡管許多地下報告表明rHGH 對肌肉質量具有一些積極影響，但是很難區分HGH 與合成代謝類固醇聯合服用時獲得的益處。作為合成代謝劑的HGH 是被廣泛使用的，據報道，5%的美國高中學生使用HGH 作為合成代謝劑。目前尚不清楚HGH 在女子運動員中的應用情況，但有報道指出，可見到合成類固醇的低風險的雄激素副作用。HGH 的合成效應不僅受到高功率輸出運動員的青睞，而且在耐力運動中也獲得了運動員的認可，并與增強氧運輸的方法相結合。盡管有報道指出，在使用大劑量HGH 之后，肌肉質量和強度有顯著增加(尤其健美者)，但其在受控條件下的有效度通常并不顯著。 使用GH 的成本是昂貴的。“合理”的高成本和難度較大的清潔藥物促使一些運動員使用該產品，進而推動該產品的生產。其中含有氨基酸補充劑，如精氨酸、鳥氨酸、賴氨酸和色氨酸，但沒有明確的使用結果。在非公開文獻和網絡平臺中，rHGH 的有效性也被廣泛討論，但沒有明確其積極影響。雖可從幾個方面討論效果，但由于其價格昂貴，使用者期望在效果上有一定的相稱性。使用者的不滿意是由于不合理的劑量，而不是與合成類固醇同時使用或較短的使用時間造成的。關于GH 對優秀運動員表現出的有效性的對照研究很少，這些研究是用超生理劑量進行的，但在健美運動員中發現使用超大劑量后的效果并不顯著。大多數對照研究的結果通常沒有顯著性效果，一項對接受抗阻力訓練的志愿者進行的研究發現，自由脂肪質量下降，但肌肉力量沒有差異。舉重運動員的短期治療并不比安慰劑或其他因素，如最大自愿力量(股二頭肌或股四頭肌)，更能增加肌肉蛋白質的合成[12-13]。

這些研究結果與現象相矛盾，即rHGH 濫用似乎存在于較高級別運動中。大多數情況下，使用者將其作為特定制劑雞尾酒的一部分，而不是將rHGH 視為一種獨特的藥物制劑。GH 對新陳代謝的影響非常廣泛，通常與其他產品結合使用。

5 關于HGH 的興奮劑檢測方法

5.1 尿液檢測策略

直到2004 年雅典奧運會，HGH 興奮劑被認為是無法檢測的。生長激素是一種肽，血液中的半衰期很短，尿液中的濃度很低，不利用那些在合成類固醇或相對低分子量興奮劑的經典分析中使用的方法檢測這種物質。該重組分子的氨基酸序列與垂體分泌的主要22 kDa 亞型完全相同，無法利用轉錄后修飾的分子來找出重組和自然結構之間的區別。

HGH 的平均尿液濃度為血液中的100-1000 倍，為了從較長的檢測窗口期中檢出，而開發出體外測試的篩選測試。這種測試的局限性較大，腎臟排泄過程對尿液測量濃度的影響很大，因而尿實驗相比血液實驗缺乏鑒別和特異性結果。目前認為在早晨進行GH 的尿液檢查是可行的，但應在伴隨其他激素分析結果的任何運動時段之外，進行事先無通知的尿液檢測[14]。

5.2 血液檢測策略

檢測外源性HGH 濫用具有較大挑戰性，GH 的半衰期短于皮下注射后4 小時和靜脈注射后22 分鐘，脈動分泌模式依賴于眾多變量，低尿排泄量使得難以檢測血液或尿液中的生理濃度。大多數檢測協議采用“異構體”血液檢測策略，利用外源性rHGH 被合成為22 kDa 亞型這一事實，在結構上與22 kDa 內源性GH 相同時，外源性22 kDa GH 抑制垂體分泌其他異構體。因此，22 kDa 異構體與其他形式異構體的比值將增加，這表明試驗陽性。理想情況下，必須在最后一次rHGH 劑量的12-24 小時內進行試驗，以獲得最佳檢測機會[15]。

表2 HGH 分子結構的相對豐度（改編自Bidlingmaier 等）

慕尼黑的Strasburger-bilingmyer 組織建立了一種直接檢測HGH 的方法，采用兩種特異性免疫分析方法來定量測定幾種HGH 亞型。重組HGH 完全由內源性22 kDa 形式代表，而人血液中循環的HGH 則以多種形式存在(見表2)。當重組體注入體內時，在一段時間內，22 kDa 形式與所有其他循環形式相比所占比例增加。長期使用時，自然HGH 內源分泌發生反向調節，有利于22 kDa 序列的比例增加。

擬議的測試在雅典奧運會(2004 年)和都靈冬奧會(2006 年)期間使用[7]。為了滿足世界反興奮劑機構(WADA)法規和實驗室標準的要求，對血清樣品進行了2 次雙重檢驗。第一次測試具體量化了22 kDa 形式，第二次測試為全面測定血清中的所有形式(見圖2)。該比率被確定并定義了分割點，以區分正常人(陰性樣本)和那些有顯著高于22 kDa HGH(陽性樣本)比例的正常人(陰性樣本)。第二次雙樣本測試用于結果確認。

圖2 差異免疫法直接檢測HGH 濫用的分子基礎

測試結論顯示：所有亞型在運動過程中增加，在結束時達到峰值，并在運動后下降。在峰值運動時，22 kDa GH 是主要類型。運動后，非22 kDa/總GH 比值升高，重組/垂體GH 下降。并且這些變化不會在運動后無效。此外，GH 也被用在賽外，自2004 年采用該試驗后，沒有從已經驗證試驗的WADA 實驗室中聲明任何不良的分析結果[18]。

計算系列1 結果和系列2 結果的比例，在陽性血清樣本的情況下，必須采用上述兩項雙重試驗，以確認結果（參考Bidlingmaier 等人）。

5.3 生物標記策略

目前正在優化的測試策略，被稱為“生物標記”策略。本試驗通過間接測定其下游產物IGF-1 和Ⅲ型前膠原氨基端前肽(P-Ⅲ-NP)的濃度，間接評估HGH 的超生理濃度，后者是Ⅲ型膠原合成的副產物。通過檢測血清半衰期較長的IGF-1 和P-Ⅲ-NP，潛在的檢測窗口期可延長至7 天。在2012年奧運會期間，WADA 在短時間內使用了生物標記策略。生物標記物測試后來停止了，因為它的一種成分分析暫時退出了市場。世界反興奮劑機構與美國國際開發署和其他研究小組一起，繼續研究新的IGF-1 和P-Ⅲ-NP 檢測方法的有效性[16]。2015 年初，世界藥物管理局公布了關于測試前樣品處理、測試程序和結果解釋的標準化指南，目前正在進行一項關于確定測定決定限度的研究，生物標記物測試工作完成后將在經WADA 認證的實驗室恢復[17]。

6 結論

自20 世紀80 年代以來，GH 一直是體育界潛在濫用的目標，雖然GH 被批準用于治療成人GHD 和幾種兒童疾病，但由于文獻不足，沒有詳細記錄缺乏癥患者個體情況。在其他健康患者中，GH 是否具有提高運動表現的能力還不確定。此外，GH 過量具有顯著的、多系統的不良影響。在健康運動員中長期使用HGH 的風險性并沒有確切可靠的數據參考。

為了保護運動員的安全和確保公平競爭，主要體育聯盟實施了高級別測試，對陽性測試結果給予永久取消參賽資格等嚴厲處罰。GH 本身的內在特性使得精確測試具有挑戰性。當下正在開發具有更長測試窗口的新測試方法以供使用。從一開始就阻止濫用GH 仍然是目前更可行的途徑。