沙利度胺治療克羅恩病有效性及安全性的Meta分析▲

黃彬彬 呂曉丹 劉耿峰 孫 齊 葉自亮 李世權陳 蘭 谷光麗 梁趙良 王慧琴 詹靈凌 呂小平

(廣西醫科大學第一附屬醫院1 消化內科,2 檢驗科，南寧市 530021，電子郵箱：604913598@qq.com)

克羅恩病是一種難以治愈的慢性漸進性炎癥性腸道疾病，具有長期間歇性緩解和復發的特征，主要表現為腹瀉、腹痛、發熱、解黏液血便等癥狀，易增加腸道惡性病變的發生風險[1]。克羅恩病若不能得到有效控制，則易出現腸瘺、肛周膿腫、腸梗阻等并發癥，可影響患者的身心健康和正常生活[2]。目前，臨床上治療克羅恩病的一線用藥為5-氨基水楊酸、激素、生物制劑等，雖然這些藥物表現出較好的治療效果，但仍有部分患者對這些藥物不敏感。沙利度胺是一種抗炎、抗血管生成并具有調節免疫功能的藥物。近年的研究表明，沙利度胺在誘導和維持克羅恩病緩解中具有重要作用，并對一些難治性克羅恩病患者具有明顯的緩解作用[3-4]。但沙利度胺主要用于免疫系統疾病，其應用于炎癥性腸病的時間較短[5]。因此，本研究系統評價了沙利度胺治療克羅恩病的有效性及安全性，以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索外文數據庫PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science及中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫。以主題詞及關鍵詞檢索為主，中文檢索詞為沙利度胺、反應停、酞咪哌啶酮、克羅恩病、炎癥性相關腸病；英文檢索詞為Crohn′s disease、CD、IBD、Inflammatory bowel disease、thalidomide。檢索時間為各數據庫建庫至2018年11月1日。

1.2 納入標準 (1)研究對象：根據英國國家衛生與臨床優化研究所臨床指南[6]中的相關標準，經結腸鏡、影像學確診為克羅恩病，年齡、種族、性別不限；(2)干預措施：觀察組給予口服沙利度胺，對照組給予常規治療方案(安慰劑、5-氨基水楊酸、免疫抑制劑或激素)，給藥劑量、途徑及療程不限。(3)研究類型為隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，限于英文與中文文獻。(4)研究指標為總體臨床效果及總體不良反應發生情況。總體臨床效果有效的評價標準為：克羅恩病疾病活動指數(Crohn′s disease activity index，CDAI)下降，患者腹痛、腹瀉等癥狀有所緩解或消失，有少許或無膿血及黏液，腸鏡下觀察腸粘膜較治療前好轉甚至愈合正常；臨床效果無效的評價標準為：腹痛、腹瀉等癥狀無改善，解黏液膿血便的次數及量無好轉，或CDAI評分較前無下降。不良反應包括白細胞減少、皮疹、嗜睡、周圍神經病變、水腫、便秘、食欲不振、惡心、嘔吐等。

1.3 排除標準 研究類型為動物實驗、橫斷性研究、綜述、會議研究、隊列研究、病例報告的文獻；合并有腸結核克羅恩病患者的文獻；設計不完整的文獻；以哺乳期或妊娠期女性為研究人群的文獻。

1.4 文獻篩選及數據提取 由兩名研究者根據納入和排除標準，通過瀏覽標題和摘要、閱讀全文對文獻進行篩選；初篩完成后兩名研究者進行交叉核對，對于有分歧和不確定的文獻由第3位研究者裁決。無法獲取全文或文獻中有描述不清處時與文獻第一作者聯系，若無法取得聯系則剔除文獻。提取的內容包括第一作者、發表年份、研究地區、患者年齡、隨訪時間、性別、干預措施、評價指標、研究類型、觀察組與對照組樣本量、不良反應發生情況和例數。

1.5 質量評價 采用按Cochrane系統評價手冊進行質量評分，包括隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤退與退出等項目。若兩名研究者對某研究的質量評價有分歧，則由第三位研究者判斷。

1.6 統計學分析 采用RevMan 5.3軟件進行二分類對照的Meta分析。以比值比(odds ratio，OR)及95%CI作為效應量。采用I2檢驗對各研究間異質性進行檢驗，若I2≥50%或P≤0.05，可認為各研究間異質性差異有統計學意義，采用隨機效應模型進行Meta分析，反之則采用固定效應模型。采用漏斗圖評估研究的發表偏倚。Meta分析結果以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及文獻基本特征 初檢得到1 851篇文獻，通過手動查重及軟件剔除重復文獻共554篇文獻，根據納入排除標準閱讀摘要及全文剔除1 294篇文獻，最終獲得3篇文獻[7-9]，共納入140例克羅恩病患者。其中兩項研究[7-8]在中國開展，1項研究[9]在國外開展。文獻質量評價總體評價結果為中等風險。見表1、圖1、圖2。

表1 納入文獻的基本資料

圖1 納入文獻Cochrane偏倚風險評估

圖2 納入文獻Cochrane偏倚風險圖

2.2 Meta分析

2.2.1 總體臨床療效：3篇文獻[7-9]均分析了沙利度胺治療克羅恩病的總體臨床療效。各研究間異質性差異無統計學意義(I2=0%,P=0.71)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組有效率高于對照組(OR=5.43，95%CI：2.04～14.43；P<0.001)。見圖3。

2.2.2 不良反應發生率：有2篇文獻[7-8]分析了沙利度胺治療克羅恩病的總體不良反應發生率。各研究間異質性差異有統計學意義(I2=69%,P=0.07)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組不良反應發生率無統計學差異(OR=0.47，95%CI：0.05～4.32；P=0.500)。見圖4。

2.2.3 不良反應發生情況：2篇文獻[7-8]中，沙利度胺治療后出現神經系統不良反應(包括周圍神經病變、嗜睡等)的發生率最高14.0%(6/43)，其次為皮疹4.7%(2/43)。其余不良反應包括便秘、白細胞減少等。觀察組共11例患者出現不良反應，總不良反應發生率為25.6%(11/43)。見表2。

圖3 沙利度胺治療克羅恩病的總體臨床療效森林圖

圖4 沙利度胺治療克羅恩病的不良反應發生率森林圖

表2 觀察組患者的不良反應發生情況(n)

3 討 論

1997年，Wettstein等[10]首次報告了沙利度胺可緩解克羅恩病患者的癥狀，隨后沙利度胺應用于炎癥性腸病的研究開始起步。有研究顯示，采用50～100 mg/d沙利度胺治療47例活動性克羅恩病成年患者，治療后4周、8周、12周和24周的臨床緩解率分別為14.9%、23.4%、46.8%和53.2%，提示小劑量沙利度胺可有效誘導和維持活動期克羅恩病成年患者的臨床緩解[11]。Zhu等[12]納入了20例克羅恩病患者進行研究，其中有14例內鏡下為活動期，6例為緩解期；經沙利度胺治療后發現內鏡下為活動期的14例患者中有10例患者對沙利度胺治療有反應，且其中7例已達到了緩解期；而入組時處于緩解期的6例患者治療后仍維持緩解；此外該藥同樣對兒童適用[13]。本研究結果顯示，沙利度胺治療克羅恩病患者的療效優于常規治療(P<0.05)，與上述研究結果相似。沙利度胺治療克羅恩病有效的原因可能與以下原因有關：(1)腫瘤壞死因子α是一種在炎癥性腸病患者腸道、血液和糞便中高表達的促炎因子，可促進炎癥反應發生[14]；而沙利度胺可抑制核因子κB的活性，可降低腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β等炎癥因子的表達，同時增加抗炎因子的表達[15]，從而減輕腸道黏膜炎性損害并恢復正常功能。(2)沙利度胺通過刺激機體產生各類型的T淋巴細胞，增強免疫功能，從而治療腸黏膜免疫失衡所致的克羅恩病[16-17]。(3)既往多個研究表明，炎癥性腸病患者血液中存在多種促血管生成因子，如血管生成素-2和成纖維細胞生長因子等，同時這些因子水平與疾病活動嚴重程度呈正相關[18-19]，提示克羅恩病與血管生成有關。而沙利度胺可抑制血管內皮生長因子在腸道血管內的高表達，使血管內皮細胞的生長被抑制，從而減少血管生成，進而減輕克羅恩病患者腸道血管的炎性反應[20]。(4)沙利度胺還具有鎮靜、止痛等作用，可緩解克羅恩病患者的焦慮情緒，利于恢復[21]。納入的3項研究均評價了沙利度胺的安全性，但由于文獻[9]在研究過程中未遵循隨機分組規則，因此僅納入2篇文獻進行Meta分析，結果顯示，沙利度胺與常規治療方案的不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，說明沙利度胺治療克羅恩病的安全性與常規治療方案相當。納入研究的2篇文獻中，沙利度胺治療后總不良反應發生率為25.6%，其中神經系統不良反應發生率最高，與Simon等[22]的研究結果相似。但沙利度胺引起的神經系統不良反應是可逆的，減少劑量或停藥即可逐漸緩解[23]。

本研究仍存在較多不足：(1)2篇中文文獻質量評分較低，影響了結果的準確性。(2)各研究資料間的治療劑量不一致，隨訪時間不同，對照組治療方案也不盡相同，導致結果準確性降低。(3)納入文獻數量有限。這說明目前關于沙利度胺治療克羅恩病的RCT資料較少，研究不夠深入。提示在未來的臨床工作中，需要更多的多中心、高質量、雙盲臨床RCT進行深入探究。

綜上所述，沙利度胺治療克羅恩病的效果優于常規治療方案，且不良反應發生情況與常規治療方案相當。但由于納入的文獻較少，因而所得結論的準確性還有待進一步研究驗證。