加快相關產品進行世衛組織預認證到底有多重要？

文/趙英希

全球各地的新冠肺炎疫苗相關臨床試驗都在緊鑼密鼓地推動中，而疫苗臨床試驗成功后盡早完成認證審批才可以真正被人們接種。對于許多沒有能力自主評估和審批的非洲國家，世界衛生組織的預認證就是他們對于質量和安全進行評價的主要標準。世衛組織預認證項目歷史悠久，涵蓋了疫苗、藥物、體外診斷各類醫藥制品，極大提高了發展中國家數百萬人使用的關鍵藥物和疫苗的質量。

4月9日，流行病防范創新聯盟（CEPI）在《自然綜述：藥物發現》發表評論指出，截至4月8日全球共有115種針對COVID-19的候選疫苗，其中78個項目研發狀態為活躍，37個項目研發狀態尚不確定。

一支可以預防傳染病的疫苗，在研發和臨床試驗后，還要經歷審批注冊、生產等多個步驟，才能真正被人們使用。加速疫苗上市后在各國的許可認證流程，疫苗才可以更快推廣。

而對于沒有研發和生產能力的國家，尤其是許多非洲國家來說，國際采購是快速獲取疫苗的唯一選擇。往往這些國家的質量監管能力不足，國內的注冊流程也較為緩慢。與此同時，這些國家又常常依賴于國際援助采購藥物和疫苗制品。如何保證他們采購的疫苗制品安全有效？國際上是否有一個對于疫苗安全和質量的統一標準？

以2014—2016年在西非和2018—2019年在剛果民主共和國出現的埃博拉為例，2019年11月，世界衛生組織首次預認證了一種埃博拉疫苗（Ervebo），通過預認證意味著該疫苗符合世衛組織的質量、安全和功效標準。聯合國各機構以及全球疫苗免疫聯盟（GAVI）就可以無須評估，直接采購這種疫苗，為高風險國家的人們接種。

在世衛組織完成預認證90天后，剛果民主共和國、布隆迪、加納和贊比亞四國就批準使用埃博拉疫苗。世衛組織總干事譚德塞博士說：“這是向確保最需要的人能夠獲得這種救命疫苗邁出的歷史性一步。五年前，我們沒有埃博拉疫苗，也缺乏治療手段。現在有了預認證的疫苗和實驗療法，我們就可以預防和治療埃博拉。”

對于埃博拉疫苗，世衛組織的預認證極大地加速了非洲國家的批準和采購流程。而世衛組織的預認證項目也不局限于疫苗，還包括藥物、體外診斷產品等多種醫藥制品。世衛組織為什么要進行預認證？又如何進行預認證？

世衛組織預認證的歷史發展

假造、標簽不當、偽造、假冒藥品一直嚴重地威脅著人類健康。據世衛組織估計，全球近1/10的藥品制品存在造假、偽造等情況，而這種情況在監管能力較弱的發展中國家中更為常見。據估算，2013—2017年間有42%的假冒藥品流通于非洲。

在世衛組織1974年開始推進“普遍接種疫苗計劃”（Expanded Programme for Immunization，EPI）時，包括聯合國兒童基金會和泛美衛生組織在內的越來越多的聯合國機構開始大規模采購疫苗，并將其提供給發展中國家以擴大兒童免疫接種，改善兒童健康。而采購疫苗的同時，這些機構也開始擔憂他們采購的疫苗是否足夠安全、質量是否能夠得到保證。

1987年，聯合國兒童基金會與世衛組織達成協議，由世衛組織負責評估所有聯合國兒童基金會采購的候選疫苗。對于疫苗的“預認證”項目也在同年開啟，世衛組織第一次發布了對于疫苗預認證的標準，也在次年發布了單獨對于卡介苗預認證的標準。

早期認證的重點是檢查生產的一致性（通常通過檢查批次標準文件和進行測試，有時也會額外進行臨床試驗）以及對生產現場的檢查。世衛組織會根據檢查的結果將生產商的數量縮小到一部分。接著，聯合國兒童基金會會根據世衛組織推薦的名單，根據內部采購原則最終決定從哪家采購。

后來，這項協議也從聯合國兒童基金會擴大到泛美衛生組織和其他聯合國機構。世衛組織也意識到除了保證疫苗的全球供應安全，也應確保國家自己的監管體系有足夠的能力和基礎設施，以監督國家內部的疫苗產品足夠安全有效，特別是對于那些不需要國際招標采購、自己就可以生產疫苗的國家，尤其是這些國家很多還參與到了疫苗的出口。世衛組織因此也于1996年開始著手加強國家監管機構（National Regulatory Authority，NRA）的能力建設，并開發了對于監管機構的評估體系。對于那些疫苗出口國，在疫苗預認證之前，該國的國家監管機構也需要經過世衛組織預認證。至此，世衛組織建立了疫苗和國家監管機構兩套平行的體系，來確保國際上采購的疫苗足夠安全有效。

疫苗預認證的成功經驗也給其他藥物和制品的質量監管帶來了啟發。隨著聯合國機構加大對于艾滋病、結核病等重點疾病藥物的采購，人們對于采購的藥物質量和安全問題開始更為關注。印度是仿制藥的生產大國，很多國際采購方擔心印度的國家監管機構是否有足夠的能力來保證該國出口的藥物足夠安全。國際資助方和國家再次要求世衛組織對于藥物也采取預認證。2001年，世衛組織的藥物預認證項目成立，主要關注艾滋病、瘧疾和結核病的藥物。隨著2002年全球基金的創立，全球藥品采購的需求大大增加。而全球基金要求所有采購的藥物都需要經過世衛組織或者嚴格監管機構（Stringent Regulatory Authority，SRA）的預認證，這一政策大大增加了藥物生產商參與預認證的動力。世衛組織也分別于2006年和2008年開始對生殖健康的藥物和兒童腹瀉的藥物進行預認證。如今，乙肝和丙肝、婦幼衛生和被忽視的熱帶病相關藥物也加入了預認證名單。

2011年，世衛組織開始體外診斷產品的預認證。2013年，對于藥物、疫苗和體外診斷產品的三個單獨項目合并為一個項目。2017年，該項目合并了對于病媒控制產品的預認證，如預防瘧疾的蚊帳和室內噴霧。

截至2020年4月21日，世衛組織共計認證了115個體外診斷產品、572個藥物成品、139個活性藥物成分、155個疫苗和78個病媒控制產品。

至今，世衛組織的預認證已經成為國際社會上保證醫藥制品質量和安全的重要標準之一。多數國際資助機構都要求采購的藥物經過世衛組織或者嚴格監管機構的認證。對于疫苗，全球疫苗免疫聯盟（GAVI）和聯合國兒童基金會只接受世衛組織預認證。而對于艾滋病和瘧疾的體外檢測，聯合國機構也只接受世衛組織預認證。

值得注意的是，世衛組織預認證項目也于2019年增加了生物藥及其類似物（用于治療癌癥的利妥昔單抗或曲妥珠單抗）和胰島素（用于治療糖尿病）類別。

由默克公司生產的埃博拉注射疫苗Ervebo于2019年11月通過世衛組織預認證，并在2020年2月得到非洲四國批準

世衛組織預認證的流程

以藥物為例，世衛組織的預認證一般分為五個步驟：邀請、材料提交、評估、視察以及決定。

預認證會首先根據世衛組織的基本藥物目錄或者疾病的治療指南，邀請生產商提交“意向書”。每一個“意向書”目錄都會列出藥物的推薦劑型和規格，任何一個產品的生產商都可以進行預認證申請。

生產商需要提交產品的一系列技術資料，包括關于制造中使用的所有成分純度的數據，關于藥物成品的數據（如有關穩定性的信息），生物等效性試驗結果（在健康志愿者身上進行臨床試驗）。一般預認證的藥品會收取費用（例如，藥物成品完整申請費為25000美元，申請后每年費用20000美元）。

初審過后，世衛組織會對提交的數據進行質量評估。評估小組成員包括世衛組織工作人員和來自世界各國國家監管部門的專家。

質量評估之后，會進一步視察。視察小組核實藥物成品及其活性藥物成分的生產地點是否符合世衛組織的良好操作規范（Good Manufacture Practice，GMP），生產過程和生產商的質量控制，產品安全性、有效性和質量，對于臨床試驗組織的評價，對于藥品的隨機抽查和檢驗，等等。

如果認為產品符合規定要求，并且有關生產地點和臨床試驗組織達到了世衛組織的標準，即可將該產品列入世衛組織通過預認證的藥物產品清單。聯合國組織和其他國際資助方也可以參考這份清單采購。

世衛組織預認證的流程也隨著項目進展逐漸修改，審批進度也逐漸加快。如果所有數據都完整而且可以證實產品可達到規定標準，對于藥物的審批最快可以三個月完成。如果供應商可以及時回復評估團隊的問題，審批速度可以更快。對于仿制藥，最快的紀錄是六周。

世衛組織對于藥物成品和活性藥物成分的預認證流程（來源：世界衛生組織）

世衛組織預認證的國際影響

對于非洲在內的大多數發展中國家來說，世衛組織預認證項目極為關鍵，它保證了該國接受的和國際采購的醫藥制品足夠安全。從公共衛生的角度來看，預認證項目的最大成就是提高了發展中國家數百萬人使用的關鍵藥物和疫苗的質量。例如，世衛組織在2017年預認證了適用于結核病藥物（利福平75mg+異煙肼50mg）后，非洲終于有了第一種適用于兒童的結核病藥物。2017年另一項預認證的HIV-1病毒載量檢測產品，可以通過指尖干血斑可替代血漿樣本用于測定，這也極大地推動了非洲使用該產品進行艾滋病的自我檢測。據估算，世衛組織預認證項目的投資回報率接近（30—40）:1。

世衛組織預認證的醫藥制品在2016年的銷售額達到了35.15億美元（疫苗21.43億美元，藥物10.31億美元，體外診斷產品3.41億美元）。隨著更多的藥物產品經過預認證（尤其是來自發展中國家的醫藥產品），國家和國際資助機構也有更多的選擇集中采購，藥品之間的價格競爭也更為激烈，這直接導致了藥品單價的大幅降低，國際資助機構也因此可以向更多的人提供醫藥產品。

此外，通過對監管機構和生產企業進行良好生產規范、藥品開發和認證的法規與數據要求、評估等各類培訓，預認證項目也加強了發展中國家醫藥產品相關的能力建設。

越來越多來自中低收入國家的生產商也加入了預認證申請的行列中。對于藥物成品，來自中低收入國家的產品種類數從2002年的31%增長到2018年的62%；來自中低收入國家的疫苗種類數從1987年的0增長到2018年的60%。

中國與世衛組織預認證

中國擁有強大的國內醫藥產品產能，是全球第二大藥品市場，原研藥的生產能力排名世界第一。而非洲已成為中國醫藥產品出口增長量最快的市場之一。2019年，中非醫藥產品進出口總額達到29.31億美元。

2011年開始，中國開始著手實施新版良好生產規范，該規范與世衛組織的標準核心原則一致，中國也要求4000余家藥品生產企業必須通過此認證。同年，中國通過世衛組織疫苗國家監管體系認證。

2013年10月，國藥集團中生公司成都所乙腦疫苗通過世衛組織預認證，這是中國第一個通過預認證的疫苗產品。乙型腦炎是一種由蚊蟲叮咬傳播、由黃病毒屬引起的嚴重疾病，會導致大腦炎癥。這種疾病在中國局部、俄羅斯東南部、南亞和東南亞存在地域性季節性流行。中國生產的這種疫苗只需接種一劑次，而且適用于嬰幼兒，而且比其他乙腦疫苗便宜得多（每劑0.45美元）。

該乙腦疫苗是中國自主研發的產品，自從1988年經衛生部批準上市后大規模使用，顯著降低了兒童的乙腦發病率和死亡率。為了將該疫苗通過世衛組織預認證，成都所在2006年就開始與美國適宜衛生科技組織（PATH）合作開展相關項目，投入了近8億元人民幣用于乙腦活疫苗的硬件設施與管理體系建設和臨床研究。在得到預認證半年后（2014年4月），老撾成為首個引進該預認證的中國乙腦疫苗的國家，當年共計160萬兒童接種了該疫苗。而全球疫苗免疫聯盟（GAVI）的乙腦援助項目也將2770萬劑的成都所乙腦疫苗提供給了尼泊爾、柬埔寨和緬甸等國家。

世衛組織截至2020年4月已經完成預認證的體外診斷產品、藥物、疫苗和病媒控制產品數量和種類（來源：蓋茨基金會）

2015年6月，華蘭流感疫苗經過世衛組織預認證，成為中國第二個經過預認證的疫苗。截至2020年4月，世衛組織共有5種來自中國的疫苗完成了預認證，與此同時有20多個疫苗產品正在或有意向世衛組織申報疫苗產品預認證。

2015年6月，中國自主研發的包皮環切器械“商環”經過世衛組織預認證，這也是世衛組織預認證的第二種男性包皮環切產品。這種產品可以將包皮環切術從30多分鐘縮短到3—5分鐘，推進了在非洲男性包皮環切術的快速規模化。“商環”至今已經應用于博茨瓦納、埃塞俄比亞、肯尼亞、馬拉維、莫桑比克、納米比亞等14個艾滋病疫情嚴重的非洲國家。

病媒控制產品方面，天津永闊國際貿易有限公司的藥浸蚊帳于2010年獲得世界衛生組織預認證，與中非醫藥保健品進出口有限公司合資在烏干達創辦了長效驅蟲蚊帳廠，這也是東非首家、非洲大陸第二家生產世衛組織預認證的長效驅蟲蚊帳工廠。

藥物方面，截至2020年1月，經過世衛組織預認證的來自中國的藥物成品數目有40種，活性藥物成分有56種，體外診斷產品有8種。這其中就包括了用于治療瘧疾的青蒿素相關抗瘧藥產品，復星醫藥桂林南藥共有14種抗瘧藥通過了世衛組織預認證，這些藥物被加納、尼日利亞等多個非洲國家采購。盡管如此，中國經預認證的藥物數目遠低于印度（印度的藥物成品數目有388種）。

2020年1月30日，世衛組織宣布COVID-19為國際關注的突發公共衛生事件（PHEIC）時，世衛組織的預認證團隊就啟動了對于新冠病毒體外診斷產品的緊急使用清單（Emergency Use Listing，EUL），截至2020年4月24日，共有4種體外診斷產品通過了預認證。另外還有34個核酸檢測產品正在認證過程中，其中近一半來自中國。

盡管如此，中國通過世衛組織預認證的產品數目還是屈指可數。中國是全球第二大藥品市場，也是仿制藥大國、原料藥大國。原料藥以1600多種位居全球原料藥生產能力第一，但是中國目前能夠在全球大量供應的就只有原料藥。國家衛健委國際交流與合作中心主任高衛中在2017年表示：“在‘一帶一路’倡議中，中國將為世界提供重要的公共產品，但我們在醫療和疫苗方面，通過世衛組織預認證的數量還不夠多。”

由于對于預認證的起步較晚，質量管理體系和溝通能力較為薄弱，而且國內市場本身就比較充裕、預認證的初期投入較大，很多藥企并沒有足夠重視世衛組織的預認證。隨著中非醫藥衛生產業不斷增長，也有更多的企業逐步參與到了預認證的行列中，中國藥物的出口具有更大潛力。

中國在藥品成品方面總數僅有40種，肝炎、結核病和被忽視的熱帶病種類中尚無中國產品，而中國不僅在這些疾病控制方面擁有成功的經驗，相關防治技術與產品發展也都較為良好。加快相關產品進入世衛組織預認證清單，對于非洲和其他發展中國家來說意義重大。例如，非洲血吸蟲病的疾病負擔十分嚴重，患病例數占全球總數量的93%。而中國經過近70年的防治，血吸蟲病患者數量從近千萬下降至3萬，取得了舉世矚目的成就。全球血吸蟲病相關藥品需求巨大，但是因為藥品規格不同，在世衛組織批準的熱帶病防治藥品成品預認證清單中尚未出現中國企業的身影，僅有活性藥物成分產品的預認證。中國熱帶病防治相關產品有潛力進入國際市場，政府、企業、專業機構和國際組織也應加強分工合作，推動適應非洲國家需求的產品申請預認證，早日推動中國經驗、技術和產品進一步走向非洲。