“逆天改命”的生物工程

許靖斐

曾幾何時，乙型肝炎（乙肝）病毒感染了中國10%的人口，因乙肝而死亡的患者更是不計其數。但隨著生產乙肝疫苗的技術于1989年引入中國，現在全國只有、%的人口攜帶乙肝病毒，而新生兒感染乙肝病毒的概率更是從10%降到了不到0.1%。在乙肝疫苗惠及國人的這引年間，生物工程的進步更是讓諸多“絕癥”的治療獲得了驚人改變，生物工程也因此被很多醫學家視為“逆天改命”的“終極武器”。

抗癌藥里的“核彈頭制導導彈”

提到癌癥治療，化療、放療、手術這傳統的“三板斧”早已為人所熟悉，而新興的靶向藥物、免疫治療（參見本刊2016年第7期《拂曉之箭——免疫治療》）等手段，也為人類努力實現攻克癌癥的目標做出了巨大貢獻。然而在治療手段遍地開花的今天，大家是否知道，將聽起來讓人“聞風喪膽”的化療和“高大上”的靶向藥物結合在一起，改造出專門對付癌細胞的“制導導彈”，已經成為抗癌藥里的一股“新生力量”？

化療之所以會讓人“聞風喪膽”，主要還是因為，大部分的化療藥物對人體細胞的毒性作用缺乏選擇性，在殺死大量癌細胞的同時也會殺傷一定量的正常細胞，從而引起各種不良反應。而在化療新藥的篩選中，這個問題就更加極端化了——有些新藥對癌細胞的殺傷力遠超傳統抗癌藥，但直接給人使用這些藥物，卻會因為它們非選擇性的細胞殺傷作用，而讓醫療人員和患者面臨“殺敵一百，自損八千”的尷尬局面。

不過，隨著一種名為抗體-藥物偶聯物（ADC）的技術的“橫空出世”，這些曾經的“雞肋”藥物，在如今也有了用武之地。所謂的ADC，就是將一種可以殺死癌細胞的毒素，和一種可以結合癌細胞上的通道蛋白的單克隆抗體，用特殊的化學物質作為“膠水”“黏合”在一起的產物。這聽起來似乎很復雜，但ADC的作用原理其實極其簡單——

單克隆抗體在結合癌細胞上的通道蛋白以后，會被癌細胞當作“貨物”運輸進細胞內部，與此同時，被“黏合”的毒素也隨之混進癌細胞。在ADC進入癌細胞后，“粘合”抗體與毒素的“膠水”會被癌細胞內的酶“融化”，毒素就此從抗體上釋放出來，導致癌細胞死亡。由于ADC一般只能結合特定癌細胞上的通道蛋白，所以它幾乎不會進入無關細胞內，也就此避免了毒素對正常細胞的傷害，這一特性令ADC獲得了“核彈頭制導導彈”的美稱。

目前最為成功的ADC藥物，是用于治療惡性淋巴瘤的維布妥昔單抗（Brentuximabvedotin，BV）。BV可以和淋巴瘤細胞表面的CD30通道蛋白結合，并且在被“放行”后，即刻在細胞內水解出毒素MMAE，使細胞分裂停滯而死亡。自2011年BV獲得美國監管部門批準以來，BV已經獲得多國監管部門批準用于治療至少6種類型的惡性淋巴瘤，可謂是風頭無兩。

由于ADC的作用機制和臨床效果均有獨到之處，目前全世界正在進行數百個和ADC有關的臨床研究，而自維布妥昔單抗之后，又有數種治療各類腫瘤的ADC獲得監管部門批準，其中就包括2020年1月獲得中國國家藥監局批準的，對早期和晚期乳腺癌都具有突破性效果的恩美曲妥珠單抗（T-DMl）。

攻克遺傳病，我們真的能“人定勝天”？

提到人類遺傳病，很多人可能會第一時間想起著名的“皇室病”——血友病，這種因維多利亞女王的政治聯姻而聞名世界的遺傳病，會讓人喪失在受傷時及時凝固血液的能力，患者經常因難以控制的內出血而死亡，大多幸存者也在一生中飽受關節炎的折磨。

其實早在20世紀，甲型和乙型血友病的發病機理就相繼被發現。以最常見的甲型血友病為例，患者因遺傳缺陷，體內凝血過程中極其關鍵的一個環節——活化凝血因子IX催化凝血因子×轉為活化形式的過程，會由于缺乏橋接二者的凝血因子Ⅷ而無法進行。所以最早的治療血友病的針對性方法，就是給患者輸注含有凝血因子Ⅷ的血漿，或者注射從血液中提取或人工合成的凝血因子Ⅷ，以暫時性補充人體內缺失的凝血因子Ⅷ，恢復正常的凝血功能。

盡管補充凝血因子的策略，已經大大降低了血友病的致死率和致殘率，但不幸的是，這種療法的缺點也特別明顯：患者可能因為輸注不合格的血液制品而染上傳染病（尤其是艾滋病和丙型肝炎）;長期治療后，患者的身體可能產生針對凝血因子的抗體，從而使治療效果變差，甚至發生過敏性休克;無論是提取自健康人血液，還是生物工程合成的凝血因子，造價都非常昂貴，且一次輸注只能維持數天效果。

對于這些缺點，科學家其實早已料到，并曾設想過各種解決方法（例如將凝血因子聚乙二醇化），然而大家很快發現，這些方法會讓血友病的治療費用大幅上升，但并不能從根源上解決傳統療法存在的大部分的問題（尤其是治療失效）。不過功夫不負有心人，來自日本的一隊科學家靠著自己的“另類思維”，為血友病治療帶來了突破性進展。

這隊日本科學家在研究單克隆抗體時發現，如果將單克隆抗體通過生物工程手段修改結構，就能讓原本只能結合一種特定物質的抗體，可以同時結合兩種不同物質，并且可以為兩種物質之間的接觸“牽線搭橋”。這樣一來，艾美賽珠單抗便應運而生。

艾美賽珠單抗是一種經過改造的單克隆抗體，它的一端可以結合凝血因子X，另一端則可以結合活化凝血因子Ⅸ，在把藥物輸注入人體以后，它便可以在血液中尋找并結合兩種凝血因子，為它們之間的催化反應提供“橋梁”，進而使人體內原本由凝血因子Ⅷ應該完成的反應得到恢復。更加令人欣喜的是，艾美賽珠單抗本身在血液中可以停留數周，患者只需每星期至每月注射一次即可;并且由于艾美賽珠單抗和凝血因子Ⅷ的化學結構差異極大，已經對凝血因子療法失去反應的患者，同樣可以靠它來抵御出血。

鑒于艾美賽珠單抗有著相比于傳統療法極其明顯的優勢，世界各國均在短時間內批準了該藥的臨床應用。美國于2017年批準了艾美賽珠單抗預防成人和兒童的甲型血友病發作，中國也于2019年批準了艾美賽珠單抗預防對凝血因子治療無效的甲型血友病出血。當然，艾美賽珠單抗的意義其實遠不止血友病，因為它實際上是人類第一個靠生物工程所“仿制”的人體內功能性蛋白質，它的成功也為其他遺傳病的新型療法的研究，甚至于人工合成生命的探索提供了寶貴的資料。

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血友病多數是遺傳性的疾病，造成人體無法凝血形成血塊來止血。很少數的血友病是因為發育過程中的新突變。另外還有可能是因為使用抗生素后導致產生針對凝血因子的抗體。后天得到的血友病與癌癥、自體免疫疾病或懷孕有關。通過測試凝血能力及凝血因子的濃度可以診斷。

這項技術，讓病菌無所遁形

在最近的新冠疫情之中，想必不少人聽過最多的一個詞便是“核酸檢測”。作為診斷新冠肺炎的“金標準”，“核酸檢測”挽救了無數人的生命。不過，“核酸檢測”只是這項用于檢測病原體的技術——聚合酶鏈反應（PCR）的俗稱，而它也隨著生物技術的進步，逐步成了診斷感染性疾病不可或缺的工具。

在醫學檢驗中，倘若標本中含有的病原體核酸實在太少，檢驗試劑就會因為無法與足量的目標核酸相結合，從而無法提供準確結果。而PCR技術，就是為了解決這種困境而生的。

眾所周知，在人體內，DNA聚合酶負責將零散的核苷酸（用來復制DNA的“零件”）拼接在一起，從而完成復制DNA的過程。而在PCR技術中，通過耐熱DNA聚合酶和高溫（高溫可以打開DNA的雙鏈，從而促進其復制）的“一唱一和”，就可以在體外對標本中的核酸進行再次復制，從而讓原本因數量不足而隱匿的病原體核酸再次“現形”。例如在新冠病毒的檢測中，PCR技術可以讓患者標本中的病毒核酸在體外大量復制，再使用熒光技術“標記”出這些屬于病毒的核酸，就可以在短時間內檢測一個患者體內是否存在新冠病毒。（具體是怎么“標記”的？原理又是什么？請繼續看下一篇文章吧！）

而在科學進步的大背景下，PCR技術也變得越來越準確、高效和簡便。例如著名的Xpert技術，就直接將PCR所需的全部試劑裝在了一個小盒子里，只需要往試劑盒中加樣，再將其送入儀器，就可以“坐等”檢驗結果出爐，大大減少了檢驗人員的工作量。不僅如此，在該技術“加持”的檢驗中，檢測患者是否感染肺結核只需要120分鐘，且準確度可以與傳統的耗時48小時的技術相媲美;至于在流感流行季節，Xpert更可以只用20分鐘，便可以分辨出患者是否感染有流感或其他呼吸道病毒，這在沒有PCR的時代，簡直是令人難以想象的。

自古以來，傳染病就是人類健康的重大威脅。盡管抗生素、預防接種和公共衛生干預等措施已經大大降低了傳染病對人類的威脅，甚至于消滅了曾經令無數王公貴族喪命的天花，但我們離消滅傳染病的目標，其實還有很遠。

但在現代生物工程的基礎上，醫學界在傳染病的疫情響應、預防到治療等各方面，都獲得了巨大的進步。前文中基于核酸檢測的“傻瓜式”結核診斷技術Xpert，已經在短短幾年內成為全球數萬大中小型醫院和資源欠發達地區鄉村醫生的抗結核利器;而利用基因嵌合技術所制造出的新型疫苗Ervebo，更是成為遏止埃博拉病毒肆虐的利器……

從對抗癌癥到遏止傳染病肆虐，從治療復雜遺傳病到幫助經濟欠發達地區抵抗病魔，曾經“高屋建瓴”的形象，在今天早已不是生物工程的代名詞。正如美國生物工程公司賽沛（CeDheid）的廣告所說，生物工程存在的意義，就是“讓這里，更多希望”。