克羅米芬聯合尿促性素對多囊卵巢綜合征患者促排卵的療效分析

黃偉燕

(諸暨市人民醫院婦科，浙江 諸暨 311800)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是常見的一種婦科內分泌疾病，育齡期女性多以排卵障礙性不孕癥就診[1]。目前對于有生育要求的PCOS患者在預處理基礎上進行促排卵治療?？肆_米芬是此類患者傳統的一線口服促排卵藥物，但其具有弱的抗雌激素作用，從而導致子宮內膜生長受限和宮頸粘液粘稠，因此，使用克羅米芬的促排卵率為70%～80%，但妊娠率僅為30～40%[2]。此外，部分PCOS患者對克羅米芬抵抗，需要使用其他促排卵藥物以解決患者生育問題。本文探討克羅米芬聯合人絕經期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)對PCOS不孕癥患者效果，為臨床治療提供指導。

1資料與方法

1.1研究對象

選擇諸暨市人民醫院婦科2017年1月至2019年1月期間診治的PCOS不孕癥患者82例。PCOS診斷依據參照2003年鹿特丹會議制定的標準：①稀發排卵或無排卵；②單側或雙側卵巢含有12個或以上，直徑為2～9mm的卵泡，和(或)卵巢體積>10cm3；③有高雄激素血癥的臨床表現或實驗室證據。此3項中符合①②或①③者，并除外其他可能引起高雄激素和排卵異常的疾病，則可診斷為PCOS[3]。不孕癥診斷標準：有正常性生活，無兩地分居，并且未采取避孕1年未妊娠者?；颊咻斅压茉煊皺z查證實輸卵管通暢，男方精液無異常，排除免疫及感染因素。所有研究對象均詳細記錄年齡、身高、體重、體重指數(body mass index，BMI)、腰圍、臀圍、腰臀比例(waist-to-hip ratio，WHR)、基礎性激素水平、不孕年限等臨床資料。依據隨機數字表法將入選的研究對象隨機分為對照組(41例)與觀察組(41例)?；A性激素由本院檢驗科檢查，包括卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、催乳素(prolactin，PRL)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、睪酮(testosterone，T)。所有患者均知情同意本研究，并簽署知情同意書。

1.2方法

患者在促排卵治療前先進行基礎治療3～6個月，包括生活方式調整、體重控制、炔雌醇環丙孕酮片降雄激素及鹽酸二甲雙胍片改善胰島素抵抗等。對照組于月經周期第5～9天口服克羅米芬，50mg/日。觀察組與對照組聯合HMG促排卵，克羅米芬使用5日后經陰道B超監測卵泡發育及子宮內膜情況，根據卵泡生長情況給予HMG 75IU/d肌肉注射，并結合卵泡直徑調整劑量，卵泡成熟后(平均直徑≥18mm)一次性肌肉注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)誘導排卵，根據成熟卵泡數目決定hCG用量，雙側卵巢內僅1個成熟卵泡時用10 000IU，2個成熟卵泡時用8 000 IU。如促排卵中雙側卵巢內成熟卵泡數≥3個則使用醋酸曲普瑞林0.2mg皮下注射誘導排卵，指導患者同房。排卵后72h開始黃體支持治療，方案為口服地屈孕酮片，直至月經來潮或妊娠，若妊娠后則繼續黃體支持治療。

1.3 觀察指標

觀察本次促排卵周期相關指標，包括:①排卵情況：排卵日、優勢卵泡數目、優勢卵泡平均直徑、排卵數；②成功排卵征象包括：優勢卵泡形態皺縮或消失，子宮直腸陷凹有液性暗區；③hCG日子宮內膜厚度；④異常情況：未破裂卵泡黃素化綜合征(luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)及卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)發生率；④妊娠情況：生化妊娠和臨床妊娠。生化妊娠檢測為排卵后14日查血hCG。臨床妊娠檢測為排卵后4周超聲檢查是否有孕囊、胚芽或原始心管搏動。

1.4統計學方法

2結果

2.1兩組患者一般臨床資料比較

兩組患者年齡、BMI、WHR、不孕年限、各項基礎性激素水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組患者促排卵、子宮內膜及妊娠情況比較

兩組患者中無OHSS發生。觀察組優勢卵泡數、hCG子宮內膜厚度、排卵數均顯著高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。觀察組排卵率、生化妊娠率和臨床妊娠率分別為70.73%、43.90%、36.59%，顯著高于對照組的48.78%、19.51%、12.20%，差異有統計學意義(均P<0.05)。兩組患者卵泡成熟日、優勢卵泡平均直徑比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，LUFS發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

表2 兩組患者促排卵、子宮內膜及妊娠情況比較Table 2 Comparison of ovulation induction，endometrium and pregnancy rate between the two groups

3討論

3.1多囊卵巢綜合征對女性健康的影響

PCOS是影響女性一生健康的婦科內分泌代謝疾病，臨床表現為月經稀發或閉經、高雄激素血癥、肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗和卵巢多囊樣改變等。流行病學調查顯示，該病發生與種族、環境、生活方式、遺傳等因素有關，發病率為5%～10%[4]。除月經紊亂之外，育齡期女性50%～70%的PCOS患者以不孕癥為主訴就診[5]。此外，PCOS還可增加2型糖尿病、高血壓、子宮內膜癌的風險[6]。目前該病治療方案主要是對癥治療，并對患者進行長期健康管理，預防慢性疾病的發生。PCOS患者的卵泡發育異常表現為早期卵泡生長過多，但其生長受到抑制，不發生優勢卵泡的選擇和排卵，大量小竇狀卵泡發育停滯甚至閉鎖。2018年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》制定的標準指出解決此類患者的生育問題應首先進行預處理，包括調整生活方式、改善高雄激素及糖脂代謝紊亂，之后進行監測排卵及不孕癥的三線治療流程[7]。

3.2克羅米芬聯合尿促性素對多囊卵巢綜合征促排卵的療效

育齡期有生育要求的PCOS患者需要在改善高雄激素和胰島素抵抗的基礎上促排卵治療，克羅米芬是此類患者傳統的促排卵一線藥物，其在結構上與雌激素相似，可與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結合，解除雌激素對下丘腦-垂體的負反饋作用，使垂體促性腺激素(gonadotropin，Gn)分泌增多，促使卵泡生長發育。然而，由于該藥物半衰期長，且具有抗雌激素作用，故對宮頸黏液及子宮內膜有一定不良影響。研究發現，克羅米芬的抗雌激素樣作用使得其排卵率雖高，但妊娠率卻低[8]。此外，部分PCOS患者對克羅米芬抵抗而無排卵，因此，需要聯合其他藥物進行促排卵治療以解決患者生育問題。注射用HMG為FSH類藥物，內含1:1FSH與LH，FSH可刺激卵泡發育、成熟、分泌雌激素，LH可刺激黃體發育和排卵，同時增強優勢卵泡選擇，減少卵泡數。在克羅米芬基礎上加用HMG，可減少因單獨使用HMG引起的大量卵泡啟動，同時降低該藥物劑量。本研究結果發現觀察組優勢卵泡數、排卵數均顯著高于對照組(P<0.05)，且觀察組排卵率、生化妊娠率和臨床妊娠率分別為70.73%、43.90%、36.59%，顯著高于對照組的48.78%、19.51%、12.20%(P<0.05)，提示克羅米芬聯合尿促性素可顯著增加PCOS患者的促排卵效果和妊娠率?？肆_米芬可占據子宮內膜的ER，使ER數目減少，拮抗雌激素對子宮內膜發揮的作用，如影響子宮內膜發育，進一步抑制內膜增生和蛻膜化。本研究結果還發現觀察組hCG子宮內膜厚度顯著高于對照組(P<0.05)，說明克羅米芬聯合尿促性素可改善患者子宮內膜容受性，有利于胚胎著床，進而提高妊娠率，這與國內外學者研究結果相似。此外，吳美娟等[9]比較了PCOS患者單用克羅米芬、克羅米芬聯合尿促性素促排卵的效果，結果發現聯合用藥組排卵率和妊娠率分別為54.32 %、20.51 %，均顯著高于單用克羅米芬組的25.58 %和10.6 %，這與本研究結果一致。

綜上所述，克羅米芬聯合尿促性素治療PCOS排卵障礙性不孕癥可提高排卵率、子宮內膜厚度和妊娠率，特別是對克羅米芬抵抗的患者有臨床意義。