細胞中的微型氧氣探測器

陶詩秀

想象一下，你參加了一場100米賽跑，在全力沖刺后渾身汗如雨，嘴巴大口大口地呼吸，渴望能補充身體消耗的氧氣。

為什么我們的身體能夠知道運動后需要加快呼吸呢？這一切都得歸功于體內的微型氧氣探測器——缺氧誘導因子。

缺氧誘導因子的發現，要感謝三位科學家：美國哈佛醫學院的威廉·凱林、美國約翰霍普金斯政策研究所的格雷格·塞門薩和英國研究癌癥的彼得·雷克里夫。

他們揭露了細胞怎么透過穩定缺氧誘導因子適應缺氧環境的神祕面紗，也因此獲得2019年諾貝爾生理醫學獎的殊榮。

關掉警報窒息癌細胞

在癌癥中，很多惡化的細胞都會產生大量缺氧誘導因子，讓癌細胞能夠適應腫瘤中的低氧環境。在不清楚這個機制以前，人們多半只能以手術切除，或是副作用強烈的化療來治療癌癥。

但現在我們可以嘗試抑制癌細胞中的缺氧誘導因子，既能讓癌細胞“窒息”，又不影響到正常細胞。這重大的發現，獲得了諾貝爾獎。

警報超載啟動機制

與此同時，研究罕見遺傳疾病林道癥候群的凱林發現，在細胞中，有一種VHL蛋白平時會與缺氧誘導因子結合，讓缺氧誘導因子被分解掉，而不會累積在細胞中。

但是當VHL蛋白出現異常時，就無法協助分解缺氧誘導因子，這時細胞中大量累積的缺氧誘導因子就會使得細胞異常增生，進而容易形成癌癥。

凱林的研究拼湊起缺氧誘導因子的故事：在正常氧氣充足的環境中，細胞中的PHDs酵素會利用氧氣當材料，幫缺氧誘導因子貼上標簽，讓VHL蛋白能夠認得缺氧誘導因子，進而協助移除。

但是當細胞缺乏氧氣時，PHDs酵素就沒有原料可以幫缺氧誘導因子貼上標簽，使得VHL蛋白不認得缺氧誘導因子，也就沒辦法協助移除。

這時，在細胞中大量累積的缺氧誘導因子會與DNA產生反應，啟動抵抗惡劣環境的基因功能，幫助細胞渡過難關。

當身體因為激烈運動進入缺氧狀態時，腎臟會刺激骨髓制造更多紅血球，提高血液攜帶氧氣的能力。然而過去醫學界只知道腎臟能探測到缺氧狀態，卻不清楚腎臟是怎么知道的。

塞門薩首先發現，在缺氧時，腎臟細胞中會累積大量的缺氧誘導因子，促使腎臟細胞產生紅血球生成素，來刺激骨髓制造紅血球。

塞門薩和雷克里夫經過努力不懈的測試發現，除了腎臟細胞外，全身的細胞竟然都有能力產生缺氧誘導因子，就像警報一樣引發身體作出反應，應付缺氧的狀況。

例如，當身體組織的細胞需要氧氣時，細胞就會累積缺氧誘導因子，促使周圍生成更多微血管，供應自己更多氧氣。

PHDs酵素無法幫缺氧誘導因子貼上標簽，累積的HIF就會促使DNA啟動缺氧因應機制。

氧氣充足時

PHDs酵素會利用氧氣幫缺氧誘導因子貼上標簽，讓VHL蛋白能認得并移除。