三陰性乳腺癌新輔助化療前后ki67變化及臨床預后觀察

雷 鳴 易朝鋒

湖南省衡陽市婦幼保健院乳腺外科 421001

新輔助化療(NAC)是局部晚期乳腺癌患者的有效療方法，NAC可以有效地縮小腫瘤大小以增加手術切除和保乳手術的成功率[1-2]。同時NAC還降低淋巴結分期，增加前哨淋巴結活檢減低腋窩淋巴結清掃，降低術后皮下積液的發生[3-4]。研究表明，無論是原發性乳腺病變還是腋窩淋巴結陽性，NAC后病理完全應答(PCR)，特別是乳房及腋窩都實現PCR時，與NON-pCR7[5]相比，具有更好的臨床預后。ki67作為預后和預測指標的增殖指數在乳腺癌中得到了廣泛的研究。ki67數值高與患者預后不良密切相關。最近的一項研究還表明，NAC后殘留病灶中ki67高表達與早期轉移密切有關[6]。本次回顧性研究旨在探討在三陰性乳腺癌患者NAC前后ki67參數變化以及對患者臨床預后預測。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本次回顧性研究收集我院 2013年1月—2014年12月間36例經病理確診為三陰性乳腺癌的患者，臨床分期在ⅡB期及以上的患者，均未行放化療及內分泌等治療患者的臨床和病理資料，包括年齡、腫瘤大小、腫瘤分化程度、淋巴結轉移、ER、PR、HER-2、ki67等資料。

1.2 治療方案 所有患者新輔助化療前均進行細針穿刺活檢，送病理科行免疫組化檢查，同時留石蠟標本備用。新輔助化療方案如下：TAC(多西紫杉醇75mg/m2，吡柔比星50mg/m2，環磷酰胺500mg/m2，1次/3周)。手術在4或6個NAC周期后進行，取決于患者的反應和他們的選擇。所有患者均接受了改良根治術及腋窩淋巴結清掃，在手術后接受剩余周期的化療、放療。

1.3 免疫組化 結果判斷由我院病理科2位高級病理醫師進行雙盲判讀，用免疫組織化學染色(Envision)分析雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、HER-2和ki67的表達水平。抗ER、抗PR、抗HER-2和抗ki67(Bioword公司， 美國)。

1.4 統計學方法 所有患者均通過門診或電話訪談隨訪至2018年12月31日。通過Wilcoxon檢驗分析NAC之前和之后的ki67值。Kaplan-Meier生存評估生存率差異。所有檢驗均為雙尾檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 新輔助化療前后ki67水平的變化 NAC前，ki67為(32.31±11.63)%；NAC后，ki67降至(16.22±11.87)%，比較差異有統計學意義(t=12.39，P=0.00<0.05)。

2.2 新輔助化療前后乳腺癌臨床病理特征變化 乳腺癌患者病例組中，組織學分級、淋巴結轉移、腫瘤大小、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體2(Her-2)、ki67等特征情況詳見表1。

2.3 ki67變化對乳腺癌總生存時間的影響 進一步通過ki67表達變化超過20%為界進行分層分析，觀察其對OS 影響，兩組差異有統計學意義(χ2=4.466，P=0.035) (圖 1)。

圖1 ki67表達變化對乳腺癌患者生存分析

3 討論

新輔助化療(NAC)應用于局部晚期乳腺癌的治療愈發重要。目前，大多數研究集中在與ki67表達與PCR之間的關系，只有少數研究調查了NAC后殘留疾病中ki67的表達情況，雖然NAC術后殘留癌負荷最小的患者的預后并不比PCR患者差，但其他殘留病灶患者的預后尚不清楚。最近的一項研究表明，殘留腫瘤組織中ki67的表達水平與患者的預后相關，化療后ki67表達較低的患者預后好于ki67表達較高的患者[7]。也有研究表明，與ki67低表達相比，術后標本中ki67的高表達獨立地與較差的無復發生存(RFS)和總生存(OS)[8]。

在本研究中，我們觀察到NAC后ki67水平明顯降低，這與已發表的幾項研究是一致的[9]。最近的一項研究證實了術后標本中ki67值較高的患者更容易發生轉移，特別是在手術后的短期[6]。因此，我們推測，對化療敏感的癌細胞大多在NAC期間被殺死，因此，這些患者在殘留的癌細胞中顯示低表達或不表達ki67。據報道，治療前ki67水平高是良好治療反應的預測因子，同時也是預后較差的標志物[10]。這種相互矛盾的結果可能部分是由于高度增殖的癌細胞對藥物敏感，并被化療殺死。因此，ki67表達降低的患者可以獲得更好的治療益處。有研究證實ki67在NAC期間的表達變化是RFS的獨立預測因子，在NAC期間ki67表達降低是RFS的獨立預后因素，但在多變量分析中，治療前后ki67水平與預后不獨立相關[11]，進一步的研究表明，在Luminal B(HR陽性，HER-2陰性，ki67>14%)、TN和HER-2(+)亞型中，ki67表達變化是RFS的獨立預后標志物。綜上所述，這些數據可能表明，如果腫瘤屬于對NAC沒有明顯反應的組，則ki67水平沒有明顯變化或升高可能是預后不良的指標。在三陰性乳腺癌中，ki67與PCR率明顯相關，研究發現ki67高表達的患者要獲得PCR將增加3.4倍的難度[12]。NAC后高風險殘留病患者的選擇對于制定更準確的個體化治療至關重要，例如對絕經前HR(+)患者給予LHRH類似物，為HER-2(+)患者延長靶向治療，以及給藥卡培他濱，后者顯著增加HER-2(-)殘留病患者的OS[13]。同時在接受NAC獲益的3級以上腫瘤患者，實行保乳手術可能在一定程度上增加局部復發、遠處轉移和死亡的比率，因此建議適當延長NAC的時間以嘗試達到PCR，從而達到更好的臨床獲益。

ki67表達降低明顯是NAC后殘留病患者有利的相關因素之一。新輔助化療前患者ki67和術后ki67水平都是重要的，并為臨床實踐提供了不同的指導。術后ki67水平可能是識別高增殖性殘留病患者的重要指標，而治療前ki67水平可以很好地預測治療反應性。我們認為ki67水平變化可能成為三陰性乳腺癌患者的預后一個關鍵指標。