氯氮平所致心血管系統的副作用

李梓嫣

摘 要：精神分裂癥是重型精神疾病之一，臨床上十分常見。近年來，非典型抗精神病藥物越來越廣泛地應用于臨床上，而氯氮平在難治性精神分裂癥中起著舉足輕重的作用，但非典型抗精神病藥物也給患者帶來嚴重后果的心血管副作用，因此，本文就氯氮平所致心血管系統的不良反應作一綜述。

關鍵詞：精神分裂癥;非典型抗精神病藥物;氯氮平;心血管系統;副作用

精神分裂癥（Schizophrenia）是一種慢性且伴有嚴重身心負擔和經濟負擔的疾病;抗精神病藥物（antipsychotic drugs）能夠有效地控制精神分裂癥的癥狀，但常伴有一些不良反應，尤其在心血管系統?？梢饑乐匦难苁录踔了劳鯷1]。

氯氮平屬二苯二氮雜卓類抗精神病藥物，對腦內5-羥色胺（5-TH2A）受體和多巴胺（DAl）受體的阻滯作用較強，對多巴胺（DA4）受體也有阻滯作用，對多巴胺（DA2）受體的阻滯作用較弱，此外還有抗膽堿（M1）、抗組胺（H1）及抗α腎上腺受體作用，能直接抑制腦干網狀結構上行激活系統，和奧氮平、喹硫平一起被稱為多受體作用抗精神病藥，在現代第2代抗精神病藥治療時代，越來越多的研究證據顯示了氯氮平超越其他第1代和第 2代抗精神病藥的優勢，即氯氮平對難治性精神分裂癥患者的顯著獨特療效[2]。

近年來，非典型抗精神病藥物越來越廣泛地應用于臨床上，與典型抗精神病藥物相比，副反應較少，尤其在減少錐體外系副作用方面，然而，第二代抗精神病藥物也給患者帶來嚴重后果的心血管副作用[3-5]。已有相關研究發現，精神分裂癥患者心血管相關疾病的發病和死亡風險增高，與普通人相比，精神分裂癥患者猝死的風險增加，過早死亡可能是普通人的2～4倍[4]。因此，本文就氯氮平所致心血管系統的不良反應作一綜述。

1.自主神經功能障礙

典型和非典型抗精神病藥物均可通過神經遞質受體（包括抗膽堿能受體和抗腎上腺素能受體）抑制神經系統來影響自主神經系統，自主神經活性降低與心臟猝死相關聯[6]。相關學者研究表明，抗精神病藥物影響精神分裂癥患者的自主神經活性，氯氮平能引發患者自主神經異常活動[7]，鄧文等[8]報道抗精神病藥物的使用增加了精神分裂癥患者心臟自主神經活動異常引起猝死的風險。心率變異性分析可作為檢測自主神經活性的指標，其降低可能是預示患者發生猝死的獨立風險因子[9]。Joanne等[10]研究發現，氯氮平較氟哌啶醇、奧氮平更能降低心率變異性，而氟哌啶醇、奧氮平、利培酮不會明顯降低心率變異性。因此，應用氯氮平時應注意軀體變化，進行心電圖監測和心血管系統其他有關指標隨訪。

2.血壓變化

2.1? 低血壓和體位性低血壓

低血壓包括體位性低血壓是非典型抗精神病藥物常見的副作用之一。體位性低血壓是指[11]站立3分鐘收縮壓降低20mmHg以上或舒張壓降低10mmHg以上，為SGA的一個常見副作用，它是由于膽堿受體或α1腎上腺素能受體阻滯造成[12]。在某些血管壁存在α1腎上腺素能受體，α1腎上腺素能受體興奮可引起血管收縮，而這些受體阻滯則導致血管舒張使血壓下降，這種效應主要表現在直立姿態時的血壓。體位性低血壓常伴有站立不穩，頭暈，軟弱無力等，嚴重時會發生暈厥，可能會導致一些危險增加，比如墜床、跌倒、骨折、心絞痛發作增加等，尤其在老年人多可發生，這可能是因為老年人血管彈性減退，脈壓差增大，血壓波動較大，且老年人更易合并骨質疏松，從而導致較為嚴重的后果。臨床上導致低血壓的常見的抗精神病藥物有氯氮平、喹硫平等。低血壓狀態可導致器官灌注不足，進一步出現腦梗死、心肌梗死、腎功能衰竭等，因此，在使用氯氮平時，尤其針對老年患者，更應該加強血壓監測，評估相關風險，減少低血壓的發生。

2.2? 高血壓

有相關學者報道，氯氮平可導致血壓升高[13]，但具體機制不明，可能是由于使用氯氮平后導致體重增加和代謝綜合征的發生，從而引起血壓升高，此提示臨床醫師需在日常工作中警惕類似情況發生。

3.心律失常和猝死

抗精神病藥物引起常見的心律失常主要包括QTc間期延長、尖端扭轉型室速（TdP）、室性心律失常，其中，氯氮平較常見。尖端扭轉型室速（Torsades de Pointes，TdP）是一種與長QTc間期相關的多形性室性心動過速，為潛在致命性心律失常，心電圖形狀特別，被稱為“扭轉”是因為一系列增寬的QRS波群的振幅與波群呈周期性改變，即圍繞基線扭轉方向。尖端扭轉型室速（TdP）通?？勺园l終止，但當持續發生時會引起心室顫動和猝死。尖端扭轉型室速的危險因素有女性、心臟病史、先天性QTc延長、電解質紊亂（尤其低血鉀）、QTc延長家族史、既往QTc延長病史、在基線QTc >450ms和心動過緩等[14]。而氯氮平可導致QTc間期延長，因此臨床工作中使用氯氮平應定期檢測患者的心率變異和QTc間期變化，以便及時調整治療。

4.心肌炎和心肌梗死

氯氮平是用于抗精神分裂癥的唯一的有“黑框”警示的藥物，可導致致命性心肌炎增加。心肌炎是氯氮平治療的罕見并發癥，一項研究中患者的發病率在O.7%-1.2%[15]，但這種機制尚不明。它可能是對接觸的化學物品或某些藥物的IgE介導的超敏反應，心臟肌肉發炎和衰弱時可造成淋巴細胞侵潤和其他類似于心臟衰竭癥狀，但它很少導致猝死。有研究者調查了心肌梗死與應用非典型抗精神病藥物或典型抗精神病藥物應用者之間的關聯[16]，發現病人患有精神病和需要抗精神病藥物治療者，可能有較高的心肌梗死的風險。而相關文獻亦有報道，氯氮平日常規劑量可使患者的血漿中去甲腎上腺素濃度增加5倍，因而可使交感神經張力增加;長期服用可增加心率、降低血壓、減慢血液流速、增加血液凝集性，減少冠狀動脈血液灌流，易引起心肌梗死的急性發作[17]。

綜上，氯氮平目前廣泛應用于臨床，尤其在難治性精神分裂癥領域，但其導致的心臟相關副作用可產生嚴重影響，甚至出現惡性不良臨床結局事件（致死、致殘等），非常值得臨床醫師關注。因此在應用氯氮平前及使用過程中，及時對患者進行評估和檢測顯得至關重要。定期檢測患者的血壓、心肌酶、肌鈣蛋白、心電圖、24小時動態心電圖及其余相關生化指標，及時發現心血管系統的不良反應并采取相應措施處理和防范，有利于制定個體化治療方案，從而進一步提高醫療安全，降低醫療成本，節約醫療資源。

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