奧氮平對精神分裂癥患者血Hcy與糖脂代謝變化的關系研究

黃邦鋒 卓妙芳 黃梓鑾 吳志杰 高鎮(zhèn)松

廣東省汕頭市第四人民醫(yī)院，廣東汕頭 515021

精神分裂癥作為一類常見的精神疾病，具有高復發(fā)率的特點，患者常伴有一定的自殘行為，直接危及其自身健康安全，甚至對社會安全產(chǎn)生極大的惡劣影響[1]。精神分裂癥目前的病因尚不明確，故而對其治療往往缺乏針對性，治療效果較其他疾病差，難以進行有效的防治。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），亦稱高半胱氨酸，是甲硫氨酸、半胱氨酸的中間代謝產(chǎn)物，能夠為體內眾多物質提供甲基化所需的基團，Hcy 在人體內含量較低，其水平受到遺傳因素和營養(yǎng)因素的雙重作用[2-3]。有研究表明，精神分裂癥患者體內Hcy 水平顯著高于正常人群，同時對Hcy 影響精神分裂癥進行了一定的機制探究，但結果尚不明確。而既往研究表明，精神分裂癥患者的糖脂代謝水平往往會出現(xiàn)異常，本研究旨在通過對比分析，探究神分裂癥患者治療過程中Hcy 與糖脂代謝變化的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取我院2019 年1 ～11 月收治的精神分裂癥患者65 例，年齡21 ～59 歲，平均（31.5±10.2）歲，其中，男38 例，女27 例，平均病程（8.9±5.3）個月。納入標準：（1）符合ICD-10 關于精神分裂癥診斷標準；（2）于我院首診治療；（3）為首次進行抗精神病藥物治療；（4）病程不超過3 年；（5）PANSS評分≥60 分；（6）簽署治療研究知情同意書。排除標準：（1）合并患有單純性肥胖的患者；（2）合并患有嚴重內分泌疾病的患者；（3）合并患有其他精神疾病的患者；（4）合并患有心血管、肝、腎等系統(tǒng)疾病的患者；（5）有藥物濫用史的患者；（6）妊娠期或哺乳期女性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均使用奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，H20010799）進行抗精神分裂癥治療，起始劑量均為最小劑量，服用兩周后進行劑量的調整，治療觀察時間為20 周，治療劑量15 ～ 20mg/d。所有患者均采用統(tǒng)一配餐，進行統(tǒng)一的護理管理。

1.2.2 檢測方法 （1）對肥胖情況進行預測：測量患者的身體質量指數(shù)（body mass index，BMI）和腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR），即指導患者雙臂緊貼身體兩側，雙足并齊，站立，而后利用同一測量工具，對其體重、身高、腰圍及臀圍予以測量、記錄。其中BMI=體重/身高2，WHR=腰圍/臀圍。（2）空腹血糖（FPG），血脂各項指標，包括甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、血清Hcy、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）等，含量測定操作如下：采用美康試劑盒，抽取患者晨起空腹靜脈血4.0mL，待自行凝固后，以3000r/min 離心10min，取上次血清后存于-20℃冰箱，待所有樣本收齊后，使用東芝TBA-120FR全自動生化分析儀進行檢測，檢測樣本之前，經(jīng)定標、質控通后檢測，整個過程按SOP 文件執(zhí)行。（3）空腹C 肽含量（CP）水平的檢測：采用邁瑞CL2000i 全自動化學發(fā)光分析儀及配套試劑盒進行檢測。檢測樣本之前，經(jīng)定標、質控通后檢測，整個過程按SOP 文件執(zhí)行。（4）糖化血紅蛋白（HbA1C）測定：采用科華糖化血紅蛋白酶法檢測試劑盒，取EDTA 抗凝血2mL，經(jīng)溶血前處理后，用使用東芝TBA-120FR 全自動生化分析儀進行檢測。

1.3 觀察指標

（1）比較患者治療前后肥胖指標的變化情況，包括BMI、WHR 等，其中肥胖為BMI ≥28kg/m2；超重 為24kg/m2≤BMI ＜28kg/m2；正 常 體 重 為18.5kg/m 2 ≤BMI ＜24kg/m2；低體重為BMI 不足18.5kg/m2。（2）比較患者治療前后血清Hcy 水平的變化情況。（3）比較患者治療前后脂代謝指標和糖代謝指標的變化情況，脂代謝指標包括TC、TG、LDL-C、HDL-C，糖代謝指標包括FPG、HbA1C、CP。（4）觀察、分析血清Hcy 與糖脂代謝指標之間的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用統(tǒng)計學軟件SPSS22.0 對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（）表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。將差異有顯著意義的因素進行相關性分析。

2 結果

2.1 患者治療前后BMI、WHR的變化情況比較

治療前后患者BMI 和WHR 指標均有顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），其中，有8 例患者的BMI 達到肥胖標準，見表1。

表1 患者治療前后BMI、WHR的變化情況比較

表1 患者治療前后BMI、WHR的變化情況比較

時間 n BMI（kg/m2） WHR治療前 65 19.67±3.58 0.75±0.03治療后 65 24.21±3.74 0.95±0.09 t 7.070 16.997 P ＜0.05 ＜0.05

2.2 患者治療前后血清Hcy水平的變化情況比較

治療前，患者血清Hcy 含量為（12.22±3.65）mol/L，治療后Hcy 含量為（15.27±5.52）mol/L。治療后血清Hcy 水平有顯著的升高，差異有統(tǒng)計學意義（t=5.243，P ＜0.05）。

2.3 患者治療前后脂代謝指標和糖代謝指標的變化情況比較

治療后患者糖代謝指標中FPG、HbA1C 均有顯著升高，CP 有顯著的降低，脂代謝指標中TC、TG、HDL-C 含量有顯著改變，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），而LDL-C 差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），見表2 ～3。

2.4 相關性分析

對脂代謝指標中陽性指標和糖代謝指標進行相關性分析，血清Hcy 水平和TC、TG 、FPG、HbA1C 呈正相關，和HDL-C、CP 呈負相關，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），表4 ～5。

3 討論

Hcy 作為人體內蛋白質、DNA 等多種物質重要的代謝中間產(chǎn)物，其含量降低，但對多種人體生化改變較為敏感。近年來，血清Hcy 和精神疾病的相關性開始得到人們的重視，其中研究還涵蓋了人體的代謝變化情況[4]。部分研究指出，Hcy 含量過高，能夠減低人體內維生素等抗氧化物水平，逐漸增強機體氧化反應強度，進而使得神經(jīng)細胞發(fā)生氧化損傷，而超氧化物抑制劑則能夠降低Hcy 的神經(jīng)毒性，使用表明，Hcy 能夠誘發(fā)類似癲癇樣的痙攣癥狀。在對精神分裂癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥人群血清Hcy 含量會顯著高于正常人群，同時檢測維生素B12含量發(fā)現(xiàn)水平顯著低于正常人群，二者存在相關性[5-7]。目前對Hcy 和精神分裂癥的機制研究中主要分為以下幾個觀點[8-10]：（1）Hcy 代謝異常，易造成甲基基團的供給不足，便會使體內正常甲基化反應產(chǎn)生變化，甚至引發(fā)腦內生物胺類神經(jīng)遞質紊亂現(xiàn)象，致使大腦中樞正常功能受到損害；（2）Hcy 在增強細胞氧化應激反應作用下，能夠進一步增加脂質及自身氧化反應強度，使得神經(jīng)細胞發(fā)生氧化損傷，最終產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用；（3）Hcy 對抗凋亡蛋白的表達具有一定程度的抑制作用，進而引發(fā)一系列反應，如增加凋亡蛋白表達、破壞神經(jīng)元正常凋亡程序等，使得神經(jīng)發(fā)育出現(xiàn)異常，功能出現(xiàn)障礙。而目前對于二者的真正關系仍處于研究的階段。

表2 患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C變化情況比較（，mmol/L）

表2 患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C變化情況比較（，mmol/L）

時間 n TC TG LDL-C HDL-C治療前 65 4.02±0.79 1.14±0.28 2.11±0.73 1.34±0.21治療后 65 4.59±1.10 1.64±0.62 2.27±0.85 1.02±0.18 t 3.393 5.926 1.151 9.328 P ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表3 兩組患者治療前后FPG、HbA1C、CP變化情況比較

表3 兩組患者治療前后FPG、HbA1C、CP變化情況比較

時間 n FPG（mmol/L） HbA1C（%） CP（ng/mL）治療前 65 4.32±0.48 4.68±1.22 2.47±1.29治療后 65 5.68±0.83 6.12±1.52 1.35±0.96 t 8.958 4.606 5.615 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表4 血清Hcy水平和脂代謝指標的相關性分析

表5 血清Hcy水平和糖代謝指標的相關性分析

隨著臨床實踐研究的深入分析，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的死亡病因是以心血管疾病為主，出現(xiàn)此情況的原因可能與使用抗精神病藥物并導致的代謝綜合征有關。在此基礎上，也有研究指出，非典型抗精神藥物的使用，易增加代謝綜合征發(fā)病風險。目前，已有多項研究證實，抗精神病藥所導致的血脂代謝異常，主要與D2 受體、H1 受體、5-HT 受體的被抑制相關[11]。具體分析原因如下：（1）多種神經(jīng)遞質，如5-HT、α2 腎上腺素等，都可以與多巴胺受體相結合，起到增進食欲的目的；（2）由于抗精神分裂癥藥物的藥理作用不同，其鎮(zhèn)靜作用也不盡相同，所以導致患者在活動量、睡眠方面存在明顯差異性改變，如活動量減少，睡眠增加，機體消耗量減少，從而導致體重增加；（3）某些抗精神分裂癥藥物，易導致代謝紊亂現(xiàn)象的發(fā)生，進而造成體重的增加[5]。而除了引起脂代謝異常外，非典型抗精神病藥物還會引起葡糖糖調節(jié)的異常，增加發(fā)生2 型糖尿病的風險。

研究結果顯示，治療前后患者BMI 和WHR 指標均有顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），其中，有8 例患者的BMI 達到肥胖標準，這表明精神分裂癥患者在進行奧氮平藥物治療后會出現(xiàn)體重的變化，這是抗精神病藥物治療的常見不良癥狀之一。同時，在治療后患者血清Hcy 水平有顯著的升高，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），這表明，常規(guī)的藥物治療對于精神分裂癥患者而言，機體的氧化應激狀態(tài)并無顯著的改善，同時會呈現(xiàn)出惡化的表現(xiàn)，Hcy 水平的升高暗示著體內細胞高氧化應激狀態(tài)，這可能是患者出現(xiàn)肥胖或心血管疾病的原因，也可能是藥物治療產(chǎn)生不良后果的原因之一。奧氮平，是一種新研發(fā)的非典型神經(jīng)安定藥[12]，能夠作用于多種受體系統(tǒng)，即結合多種受體（膽堿能受體、多巴胺受體等），并發(fā)揮良好的拮抗作用，達到抗精神分裂癥的效果，同時有研究證實，肥胖是奧氮平常見的不良反應之一，在本研究中也得到了驗證。研究結果顯示了患者在治療前后糖脂代謝相關指標的改變情況，治療后患者糖代謝指標中FPG、HbA1C 均有顯著升高，CP 有顯著的降低，脂代謝指標中TC、TG 含量顯著升高，HDL-C 含量顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），而LDL-C無顯著改變，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。結果表明在奧氮平治療后，患者的糖代謝和脂代謝均出現(xiàn)了異常情況，這和既往的研究結果較為一致。在既往的研究中發(fā)現(xiàn)[13]，服用非典型抗精神病藥物的患者其leptin 和ghrelin 水平會出現(xiàn)顯著升高，二者屬于糖脂代謝調節(jié)因子，在機體血糖及血脂調控過程中占有重要地位，前者是一種肥胖基因編碼的蛋白質類激素，機制為作用于下丘腦代謝，進行中樞調節(jié)，達到控制食欲、抑制脂肪合成及分解的目的，進而降低能量的攝取，促進能量消耗的增加，胰島素分泌量的減少，維持機體能量始終處于平衡狀態(tài)；后者是一種內源性配體，主要來源于生長激素，具有促分泌素受體作用，即刺激機體攝食行為，減少胰島素分泌量，達到調節(jié)機體糖脂代謝的目的。這可能是精神分裂癥患者在治療后出現(xiàn)糖脂代謝異常的重要原因。

本研究中對血清Hcy 和糖脂代謝異常指標進行的多因素分析，結果發(fā)現(xiàn)，血清Hcy 水平和TC、TG 呈正相關（r=0.708、0.682），和HDL-C 呈負相關（r=-0.744），和糖代謝指標中FPG、HbA1C 均呈正相關（r=0.673、0.781），和CP 呈負相關（r=-0.548），差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。研究結果表明，在經(jīng)過治療后，精神分裂癥患者血清Hcy 水平改變和糖脂代謝異常有顯著關聯(lián)，Hcy 水平的升高和患者出現(xiàn)的糖脂代謝異常是一種相互促進的關系，藥物治療對二者以及二者的關聯(lián)都會產(chǎn)生影響。Hcy 含量的增加不僅會對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，同時能夠促進機體代謝的異常，這可能是引起藥物不良反應的重要原因。研究結果提示了，需要對抗精神病藥物進行合理選擇，某些微量治療能夠成為治療情況的佐證，幫助我們根據(jù)患者具體病情變化，及時調整治療方案，延緩病情的進一步發(fā)展，優(yōu)化患者生活質量，使其盡早恢復正常的生活、工作。

綜上，對精神分裂癥患者予以非典型抗精神病藥物（奧氮平）進行治療，不僅導致患者肥胖指標異常變化，而且血清Hcy 含量和糖脂代謝指標均有異常表現(xiàn)，血清Hcy 含量和糖脂代謝指標有顯著的相關性，由于血清Hcy 和精神分裂癥有著密切的聯(lián)系，故而糖脂代謝變化也能間接反映機體氧化應激狀態(tài)以及疾病進展情況，而血清Hcy 的變化則能夠反映機體糖脂代謝異常的情況，為治療提供更加充分的證據(jù)。