為擊敗Covid-19，科學(xué)家試圖“看到”隱形敵人

土司

羅米·阿瑪羅在上個月幾乎沒有睡覺，她的聲音嗡嗡作響，這位加州大學(xué)圣地亞哥分校的生物物理學(xué)家在過去的幾周中，帶領(lǐng)她的國際研究團隊一直在努力工作，以提供一種強大的新工具來對抗全球病毒大流行。他們正在創(chuàng)建一個移動的新冠肺炎病毒數(shù)字復(fù)制品（使用超級計算機進行模擬），以力求精確到微生物的單個原子。

通過詳細(xì)可視化冠狀病毒的行為，阿瑪羅希望確定其結(jié)構(gòu)的漏洞，然后研究人員可以利用這些漏洞來開發(fā)預(yù)防感染的藥物或疫苗。“一旦知道病毒的工作原理，就可以從戰(zhàn)略上使其停止運行。” 阿瑪羅說：“要使高速的汽車停下，就要給輪胎放氣！”

借用超級計算機模擬病毒程序

阿瑪羅小組通過遠(yuǎn)程登錄位于奧斯汀的德克薩斯高級計算機中心的超級計算機Frontera，建立了逐個原子的仿真程序。他們正在努力模擬病毒的整個外部結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包括脂肪膜和位于其表面的蛋白質(zhì)。

隨著其他研究人員發(fā)布新數(shù)據(jù)，團隊不斷完善他們的模擬。4月初，在英國研究人員發(fā)布有關(guān)冠狀病毒表面裝飾的糖分子的新細(xì)節(jié)之前，他們擁有了“一種基本可以運行的模型”，然后團隊急于整合新數(shù)據(jù)，“這無疑是迄今為止我一生中最激動人心的科學(xué)時刻。” 阿瑪羅說。

阿瑪羅小組完成的模擬將描繪2億個原子的運動，這是一個很小的數(shù)據(jù)，比如一粒鹽就含有1000億倍的原子。另一方面要模擬的運動部件很多，他們的目標(biāo)是跟蹤病毒表面上任何不穩(wěn)定的球體中每個單獨原子的運動。為了達到這種詳細(xì)程度，他們在超級計算機中使用了多達250000個處理內(nèi)核（要知道，一般家用筆記本電腦CPU最多才8個內(nèi)核），由此產(chǎn)生的模擬結(jié)果有助于科學(xué)家更好地理解病毒如何從呼吸道進入并侵入健康的肺細(xì)胞。

小知識

SARS-CoV-2和Covid-19的稱謂

世界衛(wèi)生組織正式發(fā)布的通告，將新型冠狀病毒感染的肺炎正式命名為“2019冠狀病毒病”（Covid-19）。可能很多人第一次看到這一串英文和阿拉伯字符有些懵，首先來看英文字符的部分，Covid是冠狀病毒的英文詞組縮寫，其含義為“CO”代表Corona（冠狀），“VI”代表Virus（病毒），“D”代表Disease（疾病），“19”代表疾病發(fā)現(xiàn)的年份2019年。由于引發(fā)該肺炎的冠狀病毒與引發(fā)SARS的冠狀病毒具有高度親緣性，該病毒被命名為“SARS-CoV-2”。

為病毒制作“畫像”

模擬計算將有關(guān)冠狀病毒結(jié)構(gòu)的大量研究整合為一個內(nèi)聚模型，在短短幾個月內(nèi)，這項研究已經(jīng)取得了很大進展。最初，科學(xué)家對SARS-CoV-2的外觀只有一個大概的想法，部分是從他們對相關(guān)冠狀病毒（例如第一種SARS病毒，正式稱為SARS-CoV）的了解中得出的。那時，疾病控制中心委托官方對這種新型病毒進行了描述，這種病毒現(xiàn)在帶有紅色丘疹的皺紋灰色球的圖像，即病毒用來進入人體細(xì)胞的刺突蛋白。

每個病毒顆粒都不相同，現(xiàn)在研究人員已經(jīng)觀察到某些病毒顆粒呈球形，而另一些則呈卵形。它們的大小各不相同，直徑范圍為80到160納米，并排排列，將近1000種冠狀病毒均是這個寬度。

此外該病毒的包膜實際上不是灰色的，其尖峰也不是紅色的——病原體太小而沒有顏色。人類所感知的顏色主要是光波從物體表面反射或吸收的結(jié)果，但是冠狀病毒比可見光本身小。它的直徑比紫色光（最短波長的可見光）的波長范圍窄約三倍。

藥物和疫苗設(shè)計需要更加科學(xué)精確的圖像，研究人員將微生物放大了40000倍以上，對它們進行了極端特寫以了解其結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。例如今年2月，得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的生物學(xué)家杰森·麥克萊倫及其團隊發(fā)布了冠狀病毒刺突蛋白的高倍3D圖像。

研究小組沒有研究與野生病毒連接的蛋白，這種刺突蛋白附著在真實病毒的表面。取而代之的是，他們重新創(chuàng)建了該病毒基因組的一部分，該基因組的一部分已于1月11日在中國公開發(fā)布。該團隊將這些基因插入培養(yǎng)的人類胚胎腎細(xì)胞中，然后產(chǎn)生了這些刺突蛋白。他們提取了這些蛋白質(zhì)并進行了成像。

麥克萊倫的團隊使用一種稱為“冷凍電子顯微鏡”的方法對蛋白質(zhì)的峰進行了成像，在該方法中，他們向冷凍的電子束發(fā)射了一束電子，讓單個蛋白質(zhì)緊貼細(xì)網(wǎng)。以光速行進的電子從蛋白質(zhì)的原子反彈到檢測器上，在檢測器上形成圖像。研究人員重復(fù)這一過程，在網(wǎng)格上創(chuàng)建了成千上萬的蛋白質(zhì)圖像，所有圖像都朝向不同的方向，然后可以使用算法來嘗試重新創(chuàng)建可以給出所有不同視圖的對象。

重新啟用的X射線晶體學(xué)

還有一些研究人員使用X射線晶體學(xué)的方法來研究病毒的結(jié)構(gòu)，在這種方法中，他們獲取了所述生物分子的多個副本，并將它們排列成整齊的行以形成晶體，然后從透射的X射線形成的陰影和亮度區(qū)域推斷病毒的結(jié)構(gòu)。

阿瑪羅小組正在將這些方法的各種結(jié)果拼湊在一起，以模擬整個病毒的外觀。利用數(shù)據(jù)來源，例如麥克萊倫的尖峰圖像，X射線晶體學(xué)結(jié)果和其他測量結(jié)果，包括已經(jīng)發(fā)布的尖峰蛋白的動態(tài)模擬。

這種蛋白質(zhì)被糖類包裹著，被稱為聚糖，由于健康的人類細(xì)胞被相同的聚糖所覆蓋，因此糖類會掩蓋人類免疫系統(tǒng)中的病毒：他們稱其為“糖盾”。實際上，只有蛋白質(zhì)的最頂端缺少這種含糖的偽裝，小的裸露部分科學(xué)家在仿真中將其著色為灰色。藥物開發(fā)人員也許可以使用阿瑪羅的模擬來設(shè)計一種分子，該分子通過附著在裸露的灰色尖端上來解除病原體的武裝。研究表明，該病毒的主要武器也許也是其致命弱點。

研究人員特別專注于研究刺突蛋白，因為他們認(rèn)為這是預(yù)防感染的關(guān)鍵。但是關(guān)于新冠肺炎病毒行為的其他奧秘仍然存在。特別是，科學(xué)家希望更好地了解病毒在開始感染時首次遇到人類細(xì)胞會發(fā)生什么，為此，阿瑪羅的團隊計劃在病毒接近模擬宿主細(xì)胞的一部分時對其運動進行建模。她說：“仍然有很多未解決的問題，但進一步的研究希望讓這個看不見的敵人能徹底暴露。”