慢性肌肉骨骼疼痛研究概況及藥物治療進展

應振華 于晶晶 李慧敏 馬瑞瑞 吳天進

慢性肌肉骨骼疼痛（chronic musculoskeletal pain，CMP）是臨床上的常見病、多發(fā)病。在疼痛科、風濕免疫科、骨科、精神衛(wèi)生科、老年科等科室的門診中均較常見。近年來，其發(fā)病率不斷攀升，并且易患群體從中老年擴大到青少年，呈逐漸年輕化的趨勢。雖然疾病并不危及生命，但長期疼痛會導致患者生活質量下降，嚴重時可能導致功能殘疾，或促使患者焦慮甚至抑郁的發(fā)生，造成患者個人以及家庭的負擔。2018年中國醫(yī)師協(xié)會疼痛科醫(yī)師分會等發(fā)布《慢性肌肉骨骼疼痛的藥物治療專家共識》，對CMP的分類、發(fā)病機制、疼痛評估、藥物治療等各方面進行了較為詳細的介紹，本文就共識中的要點進行解讀，以期為醫(yī)務工作者理解并應用此共識提供幫助。

1 CMP的分類及作用機制

按照國際疾病分類（ICD）-11，CMP可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，共識中已有詳細闡述，現就發(fā)病部位分類及其作用機制著重描述。

1.1 骨骼疼痛 疼痛性質通常是隱痛、刺痛或鈍痛，其最常見的原因是骨折等損傷[1]。支配骨骼的感覺神經纖維通常屬于機械敏感性，其存在于骨膜（包圍礦化骨外表面的薄細胞和纖維鞘）、皮質骨和骨髓中。在骨折后的幾分鐘內，眾多基質細胞和炎性細胞釋放大量神經遞質，細胞因子和神經生長因子，包括神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、前列腺素、內皮素和緩激肽等，這些介質可以直接激活或致敏支配骨骼的傷害感受器，通過激活和（或）敏化神經元，將信息從骨骼傳遞到脊髓，從而引起疼痛[2]。這些因素刺激、敏化、誘導感覺和交感神經纖維的異位神經發(fā)芽，驅動運動時的劇烈疼痛和休息時的暗沉疼痛。如果骨折快速有效愈合，這些因素會恢復到基線并且疼痛消退，但如果不是，這些因素會導致CMP。

1.2 肌肉疼痛 其產生的原因有肌肉損傷、自身免疫反應等導致肌肉組織血流減少、肌肉痙攣和激痛點形成等[1]。肌肉損傷導致傷害性神經末梢變得敏感，肌肉和其他組織中的傷害性神經末梢配備有多種受體分子，用于內源性產生疼痛和致敏劑。

致敏不是一個非特異性的過程，致敏物質[前列腺素 E2（Prostaglandin E2，PGE2）、5-羥色胺（serotonin，5-HT）、腺苷]與特異性膜受體結合，誘導細胞內一連串事件，通過活化蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）磷酸化以此提高鈉離子通道的敏感性。當敏化末端通道蛋白的離子電流越大，末端就越敏感。

傷害感受器末端配有能結合三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP，如 P2X3）的嘌呤能受體分子以及對質子（H+）和熱敏感的香草受體（vanilloid receptors，VR-1）。嘌呤能受體被組織損傷激活，因為細胞壞死與ATP的釋放有關。在脊髓和髓質水平，致敏的肌肉受體連接到傷害性中樞神經神經元，導致傷害性神經元的過度興奮和活動過度，從而在弱機械刺激作用于肌肉時引起主觀疼痛。這種中樞敏感性是患者自發(fā)性疼痛和痛覺過敏的基礎。當最初的功能性變化轉變?yōu)榻Y構性變化時，則將從急性肌肉疼痛轉變到慢性肌肉疼痛[3]。

1.3 肌腱和韌帶疼痛 肌腱和韌帶疼痛通常由損傷引起，包括扭傷、過度牽拉等。肌腱損傷時，各介質激活離子通道產生疼痛反應。熱、機械和化學介質激活瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）通道、電壓門控鈉通道（voltage-gated sodium channels，Nav）和酸敏感通道（acid-sensitive channels，ASICs），刺激激肽和降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide,CGRP）釋放到周圍神經和背角之間的突觸中，ASIC3和ASIC1分別刺激P物質和CGRP物質的產生，從而產生疼痛反應[4]。

1.4 關節(jié)疼痛 創(chuàng)傷和病變通常會導致關節(jié)僵硬和疼痛，也可能出現腫脹感。組織損傷后引起局部產生炎癥反應和先天免疫反應，導致包括趨化因子、細胞因子和生長因子在內的分子從局部組織（如成纖維細胞、軟骨細胞）、血液以及局部和遷移炎癥細胞釋放。這些因子激活和敏感感覺神經，導致放大的疼痛信號，從而促進疾病進展。此外，促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子α、白細胞介素6和白細胞介素1β，通過增加破骨細胞活性與骨吸收有關；這些因素可能促進疾病進展和病理狀態(tài)，如關節(jié)炎或癌變性骨痛[5]。

1.5 脊柱源性疼痛 脊柱源性疼痛往往是由脊柱及其附件的退行性改變導致。腰椎間質關節(jié)病是一種難治性的疾病，影響著高達15%慢性腰痛患者。腰椎小關節(jié)疼痛的發(fā)作通常是潛移默化的，其誘發(fā)因素包括腰椎滑脫、退行性椎間盤和高齡，診斷腰椎小關節(jié)疼痛的最常用方法是小容量關節(jié)內或內側支神經阻滯[6]。

1.6 多部位疼痛 多部位廣泛性疼痛和炎性表現，往往是一些結締組織疾病的癥狀，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。此類疾病病因往往較為復雜，有些疾病甚至病因尚未明確，不在此贅述。

2 流行病學及危害

根據流行病學調查，在過去20年，CMP是導致全球殘疾的首要原因，全球20%～33%人口罹患肌肉骨骼疾病[7-8]，其就診率位列慢性疼痛就診率第2位[9]。慢性肌肉骨骼疾?。òü顷P節(jié)炎、背痛、頸痛等疾病在內）多發(fā)生在40歲以后，并且隨年齡增長而增加[10]。CMP的各部位患病率在25%左右[11]，其中以腰背痛最常見，并且慢性腰痛持續(xù)時間最長[12]。

3 發(fā)生機制及疼痛評估

目前CMP的機制尚未完全明確，其可能機制包括以下內容。

3.1 炎性反應 機體受到傷害刺激后，組織和全身促炎癥細胞活性和介質水平升高，并導致外周疼痛感受器的敏化，激活初級傳入神經纖維，并產生異常放電增加[1]。以骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）為例，隨著疾病進展，滑膜炎癥激活了免疫和內膜細胞，產生組織缺氧和血管生長因子，OA患者軟骨發(fā)生神經血管的侵襲，加重疼痛刺激。即或炎癥已經減弱，這些新生的血管也可能引起部分OA患者深部關節(jié)疼痛[13]。

3.2 纖維化 局部損傷的炎性反應可導致纖維化瘢痕的形成，最終形成進一步損傷，造成疼痛的惡性循環(huán)[1]。

3.3 神經遞質大量釋放和神經免疫異常改變 主要是肌腱、背根神經節(jié)和脊髓背角的P物質、CGRP、N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）等水平的升高。由于神經遞質、炎癥介質水平的增高，外周疼痛感受器敏化，導致機體的疼痛閾值下降[1]。

3.4 外周敏化和中樞敏化 持續(xù)的疼痛和損傷、炎性因素的存在，造成外周、脊髓和中樞水平的炎性因子、受體、突觸、信號通路等異常表達，內源性血清素、去甲腎上腺素、內源性阿片類物質等釋放異常，導致患者痛閾下降，出現痛覺超敏[1]。一個部位的外周傷害性輸入信號的持續(xù)激活導致脊髓內中樞敏化，從而導致遠端牽涉痛區(qū)的建立[13]。以OA患者為例，中樞敏化可增加總壓力疼痛、鄰近部位疼痛，并且關節(jié)纖維持續(xù)發(fā)熱使脊髓敏感，導致疼痛程度加重、面積擴大，大面積痛覺過敏、最終可能致使殘疾程度加重[14]。

3.5 疼痛評估 CMP的診斷需要詳細采集病史、仔細檢查身體、細致的實驗室和影像學檢查，以排除感染、腫瘤等疾病。一旦確診為CMP，務必進行疼痛及其相關情況評估，如疼痛強度、疼痛性質、心理及功能等各個方面的評估，因人而宜選擇合適的評估方法（疼痛問卷表），從而有利于病情判斷和藥物治療方案的確定[1]。

4 CMP的治療

4.1 藥物治療 治療前首先要明確，CMP是一種疾病。疼痛可分為急性疼痛與慢性疼痛兩種，傷害性疼痛（急性疼痛）在組織損傷修復后，疼痛自行消失，疼痛持續(xù)時間不長。而病理性疼痛（慢性疼痛）在病灶修復后，由于神經系統(tǒng)發(fā)生改變，疼痛持續(xù)存在，時程長達數月、年乃至終生[15]，這將為患者帶來極大的痛苦。

一般而言，傷害性刺激（包括機械、化學、灼熱、過度牽拉、缺血、機械損傷、痙攣）直接興奮傷害性感受器引起的疼痛屬急性疼痛（包括傷害性痛、炎性疼痛），多表現為銳痛、刺痛、灼燒痛、鈍痛、痙攣痛、牽涉痛等。而由神經損傷、傳入缺失、交感活動或中樞損傷/失調所致的病理性疼痛屬慢性疼痛（包括神經病理性疼痛、功能性疼痛、炎性疼痛等），一般為持續(xù)性深部痛、突發(fā)性劇痛、皮膚感覺異常、痛覺過敏、痛覺超敏、自發(fā)性疼痛和觸冷誘發(fā)痛等[16]。

CMP需要及時治療，針對共識的藥物治療原則總結如下：（1）鎮(zhèn)痛同時應積極治療原發(fā)??；（2）根據病因選擇藥物，注意區(qū)分傷害感受性疼痛和神經病理性疼痛；（3）CMP是由生物、心理、社會多因素導致的疼痛，常伴隨情感和功能障礙，需重視心理狀態(tài)評估，酌情應用抗焦慮、抗抑郁藥物；（4）CMP是一種疾病，需長時程的評估-治療-再評估，反復調整藥物的劑量和種類，其治療是一個長期、持續(xù)的過程；（5）多模式綜合治療，即采用不同機制、不同途徑的藥物聯(lián)合使用，以提高治療效果，減少藥物不良反應；同時提倡聯(lián)合應用康復治療、自我管理和社會心理干預；（6）治療目的是控制疼痛、恢復功能、幫助患者重回工作崗位和社會角色、提高生活質量。專家共識推薦的常用鎮(zhèn)痛藥物選擇見表1。

4.2 常用CMP藥物 常用CMP藥物包括NSAIDs、對乙酰氨基酚、肌松劑、曲馬多、阿片類藥物、抗抑郁藥、抗驚厥藥物、復方鎮(zhèn)痛藥以及中成藥等[1]。本文將針對幾種臨床常用藥物以及使用過程中常見關注問題加以闡述。

4.2.1 非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs） NSAIDs通過乙?；毎せㄉ南┧岽x過程中環(huán)氧化酶從而抑制其生物活性，減少前列腺素的合成與聚積，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及抗風濕作用[2]。其適用于治療各類輕中度疼痛，尤其是急、慢性炎性疼痛，是治療RA、OA、頸肩腰腿痛、痛風以及各類輕中度疼痛的一線藥物[1]。

NSAIDs常見不良反應為心血管、消化道相關不良事件，研究發(fā)現高危人群（如上消化道潰瘍、出血史，缺血性心臟病或腦血管病史，腎功能障礙，出凝血機制障礙包括使用抗凝藥的患者）服用NSAIDs的消化道、心血管風險增加[17]。針對NSAIDs高危人群的用藥建議見表2。

4.2.2 阿片類藥物 阿片類藥物通過與外周和中樞神經系統(tǒng)內的μ、κ、σ阿片受體結合，抑制傷害性傳入信號的產生和傳遞而產生鎮(zhèn)痛作用[1]。其常見不良反應有惡心、嘔吐、頭暈、便秘、嗜睡、瘙癢、呼吸抑制、成癮性等。臨床上常用阿片類藥物長期治療CMP，但是阿片類藥物的過量使用會導致死亡風險增加。并且無論國內外，阿片類藥物的濫用現象越來越廣泛。根據流行病學調查發(fā)現，美國在1999—2013年期間，因海洛因和阿片類鎮(zhèn)痛藥物導致相關死亡人數逐年遞增[18]。但阿片類藥物長期療效不優(yōu)于非阿片類藥物。研究結果表明，用阿片類藥物和非阿片類藥物治療CMP12個月，在疼痛相關的功能方面療效相似，無統(tǒng)計學差異；并且與非阿片組相比，阿片組長期使用的不良事件更多，因此，研究結果不支持開始用阿片類藥物治療CMP[18]。

表1 常見CMP疾病藥物治療選擇

表2 NSAIDs高危人群的用藥建議

阿片類藥物僅在常規(guī)NSAIDs、抗驚厥藥物、抗抑郁藥物療效欠佳時或慢性疼痛急性發(fā)作等時選用，且一般選擇緩釋制劑或者透皮制劑。使用時可以提前用其他藥物預防相關不良反應，如惡心、嘔吐、便秘等。增加劑量時應謹慎，以避免因藥物過量引起的呼吸抑制風險。更重要的是其僅在獲益＞風險時使用，從最低有效劑量起始，避免同時用阿片類和苯二氮類藥物，并且每3個月需要進行一次風險和收益評估[1]。

專家共識具有較強的實用性和臨床指導性，對我國CMP的診療水平的提高有所裨益,尤其對于藥物的使用等方面具有較大的意義。