圍絕經期2型糖尿病患者雌激素與心血管危險因素的相關性研究

胡家 倪林 霍麗霞 張玲

隨著人口老齡化和生活方式的改變，我國60歲以上老年糖尿病患病率高達20%以上。以往研究結果表明70歲以上老年女性心血管疾病患病率超過男性。糖尿病的心血管并發癥已經成為我國老年女性人群的主要死亡原因[1-4]。絕經期女性隨著雌激素（estrogen，E2）水平的降低，血清膽固醇水平較絕經前明顯升高，導致絕經期女性心血管疾病的發病率迅速增加[3，5-6]。本研究通過觀察圍絕經期2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者的E2、年齡、糖尿病病程、腰圍、血壓、血脂、血糖、頸動脈內膜中層厚度等情況，進一步分析圍絕經期T2DM患者E2水平與心血管疾病危險因素的相關性，為深入研究和制定針對圍絕經期T2DM患者心血管疾病的預防和治療策略提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2019年1月在我院內分泌科就診的圍絕經期T2DM患者共277例，根據絕經期分為絕經前期121例（指患者開始出現潮熱、失眠、月經稀發的癥狀，對照組）和絕經后期156例（指患者開始絕經的12個月以內，病例組）。T2DM診斷均符合1999年世界衛生組織診斷標準[7]。圍絕經期女性的納入標準：（1）年齡40～60歲；（2）具有卵巢功能低下的表現（卵巢功能低下指出現月經稀發或停經）；（3）近期無嚴重不良事件；（4）無精神心理疾病病史；（5）無嚴重的器質性疾病。排除標準：子宮切除術和（或）雙側卵巢切除術；心臟病史，中風，心律失常，婦科癌癥，嗜鉻細胞瘤，胰腺腫瘤，腎功能衰竭，癲癇發作，帕金森病，雷諾現象；目前懷孕；過去3個月使用下列藥物：口服/透皮E2或孕激素，選擇性雌激素受體調節劑，選擇性血清素再攝取抑制劑，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，加巴噴丁，胰島素，β阻斷劑，鈣通道阻斷劑，α-2腎上腺素能激動劑或其他抗心律失常藥。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 采用問卷調查的方式收集患者的性別、年齡、高血壓病史、心血管病史（包括冠心病和腦卒中，根據既往明確診斷的心肌梗死或腦卒中病史來確立）。患者清晨排空膀胱后，由專人使用同一測量工具測量并記錄血壓、身高、體重、腰圍等指標，計算體重指數（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。

采集患者清晨空腹肘靜脈血10ml，測定空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、血清促甲狀腺素（TSH）、血清E2。HbA1C采用高壓液相離子交換層析法測定；血脂采用日立全生化分析儀測定；FT3、FT4、TSH 采用Mobular E170全自動電化學發光分析儀檢測；血清E2采用放射免疫分析法檢測；頸動脈彩超測量患者的兩側頸動脈內膜中層厚度（mm），取平均值[1，4]。

1.3 統計學處理 采用SPSS 21.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）表示，經自然對數轉換后呈正態分布，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。E2水平與心血管危險因素的相關性分析采用Pearson相關和多元線性回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者基線特征的比較 兩組患者糖尿病病程、腰圍、FT3、FT4、TG、LDL 等基線數據相比，差異均無統計學差異（均 P＞0.05）。與對照組相比，病例組年齡、FPG、BMI、HbA1C、SBP、TC、頸動脈內膜中層厚度指標均明顯升高，但血清E2水平明顯降低，差異均有統計學意義（均 P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者基線特征的比較

2.2 血清E2水平與心血管危險因素的相關性分析 E2水平與腰圍、FPG、HbA1C、TC之間均呈負相關（均P＜0.05），與 LDL 呈正相關（r=0.353，P＜0.05），見表 2。以E2 作為因變量，腰圍、FPG、HbA1C、TC、LDL 為自變量進行多元線性回歸分析顯示，FPG、TC以及腰圍是血清E2的獨立影響因素，見表3。

表2 血清E2水平與心血管因素的相關性分析

表3 血清E2影響心血管危險因素的多元線性回歸分析

3 討論

圍絕經期T2DM患者多伴隨高血壓、高脂血癥、超重和肥胖等，是心血管疾病的高危人群[8]。近期國內外研究發現在排除年齡等干擾因素后，絕經能增加向心性脂肪堆積和血脂異常的風險，導致心血管疾病的發生率和死亡率的提高[9-10]。由此我們設想，圍絕經期T2DM患者E2水平的降低，可能進一步增加發生臨床心血管疾病的風險。

流行病學研究表明，E2對女性血管具有保護作用，絕經后女性心血管疾病的發病率較絕經前明顯升高，與內源性E2的變化有關[11]。原因在于E2可以促進肝臟對LDL的攝取和代謝，抑制肝脂肪酶對高密度脂蛋白（HDL）的分解，增加HDL含量，增加載脂蛋白合成；抑制血小板聚集，改變動脈管壁上的膠原蛋白和彈性蛋白成分[12-14]。正是由于E2具有保護血管內皮細胞，抑制血小板聚集，調節血脂，抑制胰島素抵抗等作用，所以女性絕經前很少患有心血管疾病[15]。本研究結果亦證實絕經后較絕經前，糖尿病女性雌二醇、孕酮水平均下降，雌二醇下降幅度更明顯。通過多元線性回歸分析，E2水平的高低與冠心病的危險因素FPG、TC和WHR相關。

對于合并心血管疾病高危因素的中老年女性，在絕經之后更容易合并其他心血管危險因素，從而導致絕經期心血管疾病的發生[16]。因此絕經不僅增加糖尿病女性發生某一種心血管危險因素，還可能促使絕經后糖尿病患者同時合并多種心血管危險因素如高血壓、高脂血癥、肥胖等[3-4，17]。

近期研究表明在中老年人群中，絕經與心血管疾病、高血壓、腰圍等多種心血管危險因素有相關關系。在老齡化的影響之外，絕經進一步加劇中老年女性人群的心血管疾病負擔，增加心血管疾病患病風險[9，18-19]。

國內外研究表明絕經增加女性人群心血管危險因素的發生風險，進而增加心血管疾病發生可能性。而糖尿病是心血管疾病的重要危險因素之一，但是關于圍絕經期糖尿病女性的E2水平與心血管危險因素相關影響的研究很少[4，17，20-21]。本研究在圍絕經期 T2DM 患者中探索了E2與心血管危險因素的相關性研究，結果發現絕經后期和絕經前期糖尿病患者的糖尿病病程、腰圍、降糖藥物使用、血糖、FT3、FT4、TG、LDL 等基線數據均無統計學差異（均P＞0.05）。但是絕經后期組年齡、BMI、FPG、HbA1C、SBP、TC、頸動脈內膜中層厚度均高于絕經前期組（均P＜0.05）。同時分析比較圍絕經期T2DM患者血清E2水平與心血管疾病各個危險因素的相關性，力求找到影響血清E2的獨立危險因素。多元線性回歸分析提示FPG、TC以及腰圍為血清E2的獨立影響因素。絕經后期的糖尿病女性如果具備多種心血管危險因素如FPG、TC、腰圍，可能導致更高的心血管疾病發病風險。

綜上所述，本研究通過對圍絕經期T2DM患者基線數據進行分析，發現E2與心血管危險因素如血壓、血脂、腰圍有相關性。提示絕經期E2水平的降低將在老齡化的影響外進一步增加心血管疾病患者風險。但是本研究也有不足之處，需要大樣本的前瞻性隊列研究證實圍絕經期糖尿病患者E2水平與心血管疾病的因果關系。本研究為糖尿病圍絕經期女性心血管疾病預防提供了科學依據。由于分析結論主要來自于橫斷面研究，還需要深入的長期隨訪研究進一步證實。