術前肺康復訓練對合并慢性阻塞性肺病肺癌患者影響的Meta分析

周秀娟 袁國琴 邵禮仙

肺癌的發生率逐年攀升，是全球范圍內死亡率最高的惡性腫瘤[1]。目前對于早期非小細胞肺癌仍以手術治療為主。然而隨著人口年齡結構老齡化及環境因素的影響，慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）的發病率居高不下，肺癌人群中COPD發生率可高達71.6%[2]。術后由于肺容積減小、手術創傷及應激，可使COPD患者心肺功能和運動耐量進一步降低，引起術后并發癥及術后死亡率增加[3]。肺部康復訓練（pulmonary rehabilita-tion，PR）通過對呼吸模式、肌肉耐力及強度等綜合性訓練，改善患者肺功能及運動耐力[4]。大量研究發現PR可明顯改善肺癌患者肺功能及降低術后并發癥發生率[5-7]。但有關肺癌合并COPD的特定病例分析報道較少，本文旨在對國內外相關文獻進行Meta分析，進一步闡述PR對肺癌合并COPD患者圍手術期的影響。

1 資料和方法

1.1 文獻選取 檢索截止至2019年6月30日前發表的所有PR對肺癌合并COPD患者圍手術期影響的相關文獻。通過計算機檢索電子數據庫，檢索范圍包括PubMed、EMBASE、MEDLINE、Cochrane 、CNKI及萬方數據庫。應用主題詞和自由詞相結合的方法進行搜索。檢索詞有“preoperative/before operation/pulmonary rehabilitation/rehabilitative treatment/thoracic surgery、lung cancer/lung neoplasms/lung tumor/lung resection；術前、肺康復/肺部功能鍛煉/呼吸康復/呼吸訓練/呼吸功能訓練/運動訓練、肺癌/肺部腫瘤/肺葉切除”。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：（1）研究對象：未行放化療的擇期肺癌手術且合并COPD患者；（2）研究方法：所有研究類型的相關文獻均可納入；（3）干預措施：試驗組術前采用肺康復干預，其中包括呼吸訓練、運動耐力訓練及力量訓練；（4）觀察指標：術前肺功能變化，包括用力肺活量（forced vital capacity,FVC），第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second,FEV1），一氧化碳彌散量/肺泡通氣量（diffusion lung capacity for carbon monoxide/alveolar ventilation,DLCO/VA）、6min步行試驗（six minute walking test,6MWT），術后住院時間，術后肺部并發癥發生率，術后死亡率。排除標準：（1）研究人群未明確是否合并COPD；（2）采用了術后PR；（3）文獻無法從原文或作者中提取可用數據或者無全文。由2名評價員獨立篩選檢索到的文獻，決定是否納入。如意見不統一，由雙方討論決定。

1.3 納入文獻質量評估 2名評價員根據Cochrane評價員手冊對納入的隊列研究及類實驗研究采用Newcastle-Ottawa量表進行質量評價[8]，在此量表中除了“可比性”最高可獲得2分外，符合其他7項指標均可獲得1分，評價結果中得分越高表示文獻質量越高。按照Cochrane Handbook（5.1.0）質量評價標準對納入的隨機對照研究（randomized controlled trial,RCT）進行文獻質量評價，其質量等級為A級；如果部分符合上述質量標準，發生偏倚可能性中度，其質量等級為B級；完全不符合，發生偏倚可能性最高，其質量等級為C級[8]。

1.4 統計學處理 采用Stata 11.0統計軟件，計數資料用比值比（OR）表示，計量資料以加權均數差值（WMD）及95%CI表示。統計學異質性采用I2及Q檢驗評估，若P＜0.05或I2＞50%，則表明異質性較大，采用隨機模型分析，否則使用固定模型，并使用亞組分析及敏感性分析查找異質性來源。發表偏倚采用漏斗圖及Egger’s檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻 共檢索到相關文獻201篇。仔細閱讀題目及摘要后，初篩出有關術前PR對肺癌患者圍手術期影響的文獻102篇，進一步閱讀后篩選出文獻24篇，逐步排除無法獲取數據的文獻7篇，最終納入Meta分析17篇[9-25]。17篇文獻中包括類實驗研究 4 篇[10-11，14-15]，回顧性隊列研究 5 篇[9，16，22-24]，前瞻性隊列研究 8 篇[12-13，17-21，25]，總樣本量為 1 336 例。納入文獻的基本資料見表1。

2.2 納入文獻偏倚風險評價 納入文獻的質量評價見表1。納入的17項研究中有9篇為非RCT，僅1項研究提供了隨訪數據[16]，文獻總體質量欠佳。8篇RCT中 7 篇介紹了具體隨機分組方法[12-13，17-20，25]，有 3 項研究[16，20，25]介紹了分配隱藏的方法；研究中沒有失訪或退出病例，有2項研究有隨訪數據[16，18]，其中Divisi等[16]研究中隨訪時間長達（30±3）個月。

2.3 Meta分析結果 所有合并分析中Egger’s檢驗未發現明顯發表偏倚（均P＞0.05），漏斗圖分布基本對稱。

2.3.1 PR 對術前肺功能影響 （1）FVC：11 項研究[9-10，12，15-18，23-25]分析了 PR 對患者術前 FVC 的影響，合并后結果顯示PR使FVC明顯升高（WMD=0.29，95%CI：0.18～0.40，P＜0.01），各研究之間有中等程度的異質性（I2=13.3%，P＜0.05），見圖 1。（2）FEV1：12 項研究[9-12，14-17，20，23-25]分析了 PR 對患者術前 FEV1的影響，合并后結果顯示PR使 FEV1明顯升高（WMD=0.19，95%CI：0.14～0.25，P＜0.01），各研究間未見明顯異質性（I2=31%，P ＞0.05），見圖 2。（3）DLCO/VA：4 項研究[9，11-12，17]分析了 PR 對術前 DLCO/VA 的影響，合并結果未發現PR前后對患者術前DLCO/VA的影響（P＜0.05）。

2.3.2 PR對術前運動耐力影響 10項研究[10，12，14-16，18，20-21，23，25]分析了 PR 對患者術前 6MWT的影響，合并分析后結果顯示PR可明顯增加6MWT距離（WMD=91.35，95%CI：83.49～99.21，P＜0.01），各研究間有明顯異質性（I2=91%，P＜0.01)。

表1 納入文獻的基本資料及文獻質量

圖1 肺康復后術前FVC合并結果

圖2 肺康復后術前FEV1合并結果

2.3.3 PR對術后結局指標的影響 （1）術后住院時間：9 項研究分析了術后住院時間[9，12-13，17-18，20-23]，合并后結果顯示與對照組相比，術前PR的術后住院時間明顯縮短，差異具有統計學意義（WMD=-2.52，95%CI：-3.84～-1.19，P＜0.01）。各研究間無明顯異質性（I2=14%，P ＞0.05），見圖 3。（2）術后肺部并發癥發生率：9 項研究分析了術后住院時間[9，12-13，17，19-23]，合并后結果顯示與對照組相比，術前PR組的術后肺部并發癥發生率明顯降低，且具有統計學意義（OR=0.42，95%CI：0.29～0.62，P＜0.01）。各研究間無異質性（I2=0%，P ＞0.05），見圖4。（3）術后死亡率：僅2項研究報道術后有死亡病例[17，20]，無合并分析意義。

圖3 肺康復對患者術后住院時間影響合并分析結果

3 討論

PR是一項多學科綜合干預的措施，包括呼吸機訓練、運動耐力訓練、相關健康宣教等可以讓患者在心肺功能達到最完美的狀態下接受肺部手術治療。目前大量循證醫學的證據表明PR可明顯改善患者肺功能及運動耐力[26-28]，降低圍手術期并發癥及減少住院時間。但是PR對于肺癌合并COPD患者的影響尚不明確，本文通過納入17項研究合并分析發現，PR可明顯改善肺癌合并COPD患者圍手術期肺功能、增加患者運動耐力、降低患者術后肺部并發癥及減少術后住院時間。本文肺功能合并指標包括FVC、FEV1、DLCO/VA，合并結果顯示PR可明顯升高術前FVC及FEV1，這可能與術前PR使得肺毛細血管開放和肺血流增加，肺血流速度加快有關。此外PR可以改善肺通氣及血流比，增加肺彌散及氧交換能力。但 3 項研究[11，18，29]均未發現PR組肺癌合并COPD患者肺功能明顯改善，然而3項研究樣本量均較少，樣本間基礎數據欠均衡，影響分析結果的準確性。此外，合并結果未發現PR對術前DLCO/VA有相關影響，與Sekine[9]及Fang等[17]研究結果一致，這可能由于COPD患者肺部通氣組織結構基本正常，因此DLCO下降不明顯。

大量研究顯示，術前PR可明顯增加患者運動耐力[10-11，15-17，23，25]，本文通過對 8 項研究進行合并分析，發現肺癌合并COPD患者經過短期PR后，術前6MWT距離明顯增加。Cote等[30]通過對365例COPD患者進行長期隨訪發現，6MWT距離＞350m的患者中，65%的患者生存期＞67個月，明顯高于6MWT距離≤350m的患者（39%）。Ginsburg等[31]發現當峰值攝氧量（peak oxygen consumption，VO2peak）＜50%最大攝氧量，且6MWT距離≤300m時術后肺部并發癥明顯增加。

圖4 肺康復對患者術后肺部并發癥合并分析結果

COPD可明顯增加肺癌術后肺部并發癥的發生率[32-33]。Saito等[22]通過對116例肺癌合并COPD患者進行回顧性分析發現非PR組肺部并發癥（20%）明顯高于PR組（5.9%），并建議即使COPD一級的患者均應施行術前PR。術后肺部并發癥的發生明顯增加患者住院時間及住院費用[34-35]。本文合并結果顯示PR組較非PR組術后肺部感染發生率及術后住院時間明顯降低，與Sebio Garcia等[36]的Meta分析結果一致。僅2項研究報道術后有死亡病例[17，20]，均未發現PR組與非PR組有明顯差異。有關PR對術后死亡率的影響，需要更多長期隨訪病例進一步論證。

雖然本文納入的文獻均符合納入和排除標準，但仍存在一定的局限性：（1）合并PR對術前6MWT距離的影響時，發現研究之間有明顯異質性，我們通過研究類型、干預措施、訓練時間進行亞組分析時發現異質性明顯降低。在敏感性分析時，排除Divisi等[16]研究后I2下降至0。（2）本研究中納入了多篇類實驗文獻，類實驗大多是自身前后對照，未設計對照組，樣本量較小，可能存在發表偏倚。（3）納入的研究中對于COPD未明確分級，不同研究間對于PR方法并不一致，這些均可導致一定的臨床異質性。