ICU老年患者發生耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌血流感染風險的多因素分析

楊向紅 何方 呂智全 洪軍 孫仁華

肺炎克雷伯菌血流感染是主要的院內血流感染的 條件致病菌，據中國細菌耐藥監測網（CHINET）資料顯示其占院內血流感染病原菌的第2位（12.5%）[1]。近年來隨著碳氫酶烯類抗生素的廣泛使用，耐碳氫酶烯類抗生素耐藥肺炎克雷伯菌（Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）感染越演越烈。據CHINET2005-2014年資料報道，10年里克雷伯菌屬對碳青霉烯類藥物耐藥率呈上升趨勢，對亞胺培南和美羅培南耐藥率分別從 2.9%上升到 15.3%和 2.8%上升到 19.2%[2]，給經驗性抗感染治療帶來了很大的挑戰。ICU老年危重病患者,由于基礎疾病多，反復抗生素暴露，更是引起CRKP血流感染的高危人群[3-5]。筆者回顧本院ICU 163例老年患者院內獲得性肺炎克雷伯菌血流感染的病史資料，其中CRKP119例（占73%），耐藥形勢非常嚴峻，因此對發生CRKP血流感染的高危因素進行多因素分析，以期能通過一些對高危因素進行干預措施來降低CRKP血流感染的發生率，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2010年1月至2016年12月收住我院ICU的院內獲得性肺炎克雷伯菌血流感染老年患者163 例，其中男 131 例，女 32 例，年齡 65～94（78.05±7.65）歲。入院診斷：糖尿病30例，腦血管意外28例、多發傷25例，慢性阻塞性肺疾病17例，惡性腫瘤15例，重癥肺炎13例，心臟疾病13例，腹部手術后9例，肝硬化5例，心肺復蘇后4例、其他4例。納入標準：年齡＞65歲，入ICU 48h后血培養結果至少1次肺炎克雷伯菌陽性，同時符合血流感染診斷標準[6]。

1.2 細菌鑒定及藥物敏感試驗 采用BacT/A-ert3D全自動血培養儀對血標本進行培養，經VITEK2-Compact（法國梅里埃公司）全自動細菌分析儀對菌種進行鑒定。藥敏試驗采用瓊脂稀釋法，藥敏結果判斷符合美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）標準。碳青霉烯耐藥指厄他培南最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）≥1μg/ml，美羅培南或亞胺培南 MIC≥2μg/ml[7]。

1.3 資料收集與分組 自行設計表格從患者住院病歷中獲取相關資料，主要包括一般情況（性別、年齡、基礎疾病、入ICU時診斷），病情嚴重程度[血培養送檢當天進行的急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分，是否感染性休克、合并多器官功能障礙（multiple organ dysfunctional syndrome，MODS）、使用血管活性藥物]，既往 30d 用藥史[抗生素暴露史、抗生素使用種類個數、有無激素使用（定義為潑尼松龍20mg/d，＞7d或等劑量其它糖皮質激素）]，有無有創性操作治療（氣管插管、留置導尿、深靜脈置管、機械通氣、持續性腎替代治療（continuous renal replacement theraphy，CRRT）及病原學檢查（記錄首次血培養陽性距入ICU時間、藥敏結果、有無其它部位CRKP定植或感染）等。根據血培養藥敏結果是否對碳氫酶烯類抗生素耐藥，分為耐CRKP組和碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌（Carbapenem-sensitive Klebsiella pneumoniae，CSKP）組。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數秩和檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；采用logistic回歸分析篩選影響預后的危險因素，采用單因素分析篩選出有意義的自變量，將有統計學意義的變量納入logistic回歸分析，回歸方程自變量納入方法采用全回歸法，計算OR值和95%可信區間（95%CI），得出獨立的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床一般資料比較 163例患者中CRKP組119例，CSKP組44例，兩組患者性別、年齡、基礎疾病等一般情況差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。CRKP組死亡74例，病死率為62.18%，CSKP組死亡19 例，病死率為 43.18%，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 CRKP血流感染危險因素分析 單因素分析顯示，30d內任何一種碳氫酶烯類抗生素暴露率高（66.4%vs 31.8%）、抗生素使用個數多（3個vs 2個）、糖皮質激素使用率高（52.1%vs 20.5%）、其它部位 CRKP 培養陽性率高（39.5%vs 20.5%）、首次血培養陽性距入ICU時間（14d vs 7.5d）、合并 MODS（79.7%vs 59.1%）、使用血管活性藥物（75.6%vs 59.1%）、需機械通氣（96.6%vs 79.5%）、氣管插管（87.4%vs 72.7%）、行 CRRT 治療（50.4%vs 29.5%）比率高，均為發生CRKP血流感染風險的影響因素（均P＜0.05）（見表1）。將上述因素作為自變量，將是否發生CRKP血流感染作為應變量，納入logistic多因素逐步回歸分析，結果顯示：感染前30d內使用過糖皮質激素、碳氫酶烯抗生素、抗生素使用個數≥3個及合并MODS、其它部位CRKP定植或感染是ICU老年患者發生獲得性CRKP 血流感染的獨立危險因素（P＜0.01），見表2。

3 討論

醫院獲得性肺炎克雷伯菌血流感染是常見的院內感染，近年來血流感染的肺炎克雷伯菌碳青霉烯類耐藥的比例日益增高，根據CHINET 2017年數據表明血流感染的肺炎克雷伯菌亞胺培南和美羅培南耐藥率分別達到32.7%和34.5%。流行病學調查也發現血流感染的肺炎克雷伯菌碳青霉烯類耐藥菌株在全國不同地域分布也不一致，如在2013年全國13所教學醫院院內血流感染的流行病學調查資料顯示杭州是CRKP的高發區，達32%[8]。ICU重癥老年患者由于基礎疾病多，反復抗生素暴露史，更是CRKP血流感染的高危人群，且病情進展快，病死率高，據不同研究報道在 43.4%～71.9%[4-5]。本研究結果顯示針對ICU的重癥老年患者血流感染CRKP比例高達73%，病死率高達62.18%，而同期收住ICU的碳氫酶敏感的肺炎克雷伯菌血流感染老年患者病死率為43.18%，兩者相比有明顯差異，也進一步證實碳氫酶烯耐藥是肺炎克雷伯菌血流感染老年患者預后不良的重要高危因素，所以篩查出CRKP血流感染的高危因素，采取適當的針對性干預措施來減少CRKP血流感染的發生至關重要。

表1 CRKP與CSKP血流感染老年患者臨床資料比較

表2 發生CRKP血流感染老年患者危險因素的logistic回歸分析

有文獻報道發生CRKP血流感染的高危因素眾多[9-12]，筆者結合文獻把可能的高危因素進行了分類，第一類是無法改變的人口學特征和基礎疾病，第二類是疾病的嚴重程度，第三類是有創性操作或治療，第四類是30d內抗生素或糖皮質激素的暴露史，第五類是有無CRKP其它部位定植或感染。結果顯示ICU重癥老年患者發生CRKP血流感染的高危因素主要包括以下幾種情況：（1）病情危重：單因素分析顯示CRKP患者合并MODS，需要氣管插管、機械通氣、CRRT和使用血管活性藥物的比率更高，多因素分析顯示合并MODS使CRKP血流感染發生風險增加4.489倍。ICU的對重癥老年患者，由于其基礎疾病多，臟器貯備功能差，容易發生MODS，故在臨床實踐中應加強對此類患者器官功能的保護，盡可能減少MODS的發生。（2）30d內抗生素及糖皮質激素暴露史：文獻報道碳氫酶烯類、氟喹諾酮類或酶抑制劑，尤其使用碳青霉烯類抗菌藥物≥1周的長時間使用是導致耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌醫感染的首要危險因素，本研究發現除了碳氫酶烯類抗生素暴露外，30d內抗生素使用個數和糖皮質激素使用也是獨立危險因素，當抗生素使用≥3個時，CRKP血流感染發生風險增加1.693倍；糖皮質激素使用＞7d，CRKP血流感染風險增加4.528倍。由此可見規范抗生素的合理使用、避免碳氫酶烯類抗生素的濫用及盡可能減少抗生素使用是減少CRKP血流感染發生的措施。所以從院感管控方面來說，我們一方面應大力加強培訓，提高臨床醫生對抗生素合理使用、尤其是碳氫酶烯類抗生素規范使用的意識，另一方面應該通過電子醫囑系統、限制性抗生素會診系統等強制性措施來確?？股氐暮侠硎褂?，同時也應該加強對激素合理使用的宣教與管控。（3）其它部位CRKP的定植或感染：本研究發現其它部位CRKP的定植或感染，使得CRKP血流感染的風險增加5.384倍，同時住ICU時間越長，越容易導致CRKP的感染，因此對ICU重癥患者，尤其是住ICU時間超過2周的患者，應常規定期進行CRKP主動篩查，包括大便、痰液、尿液等多部位的CRKP篩查，以便對CRKP血流感染患者能早期給予合適的初始治療，降低其病死率。

總之，ICU重癥老年患者醫院獲得性CRKP血流感染發生率高、病死率高，臨床實踐中，針對CRKP血流感染，防勝于治，基于本研究的結果，我們應該加強對重癥老年患者器官功能的維護，盡可能減少MODS的發生，同時加強抗生素和激素的合理使用，尤其是杜絕碳氫酶烯類抗生素的濫用，常規定期進行多部位CRKP的主動篩查來減少CRKP血流感染的發生。