阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗治療中高危晚期腎癌的研究

腎癌是常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，全球每年診斷為腎癌患者約403 262 例，死于腎癌約175 098 例［1］，其中約16%患者初次診治時即診斷為轉(zhuǎn)移性腎癌［2］。隨著免疫檢查點阻斷劑的出現(xiàn)，晚期腎癌患者的治療進入基于免疫治療的聯(lián)合治療時代。信迪利單抗是我國自主研發(fā)的抗PD-1抗體，已用于淋巴瘤的治療［3］。腎透明細胞癌是最常見的腎癌病理類型，對于晚期腎透明細胞癌，阿昔替尼聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗作為一線治療，獲得NCCN 指南（2020年）及CSCO 腎癌診療指南（2019年）推薦。但阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗在晚期腎癌患者中的療效尚不明確，本研究旨在評估阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期腎癌的初步療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年4月至2019年12月10 例就診于北京大學腫瘤醫(yī)院行阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗治療的晚期腎癌患者的臨床資料，其中男性7例、女性3例，均經(jīng)病理學證實為腎細胞癌，且經(jīng)影像學檢查（CT或MRI）證實存在遠處轉(zhuǎn)移。對所有患者均行國際轉(zhuǎn)移性腎細胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟（international metastatic renal cell carcinoma database consortium，IMDC）風險分級，分為低、中、高危組。本研究獲得本院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 10 例患者中8 例至少行血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-絡氨酸激酶抑制劑（vascular endothelial growth factor receptor-directed tyrosine-kinase inhibitor，VEGFR-TKI）或mTOR 抑制劑一線治療。具體方案為靜脈滴注信迪利單抗200 mg、每3周1次，口服阿昔替尼5 mg、每天2次。若出現(xiàn)不可耐受的阿昔替尼治療相關(guān)的不良反應，阿昔替尼可減量至5 mg、每天1次，或停藥；若出現(xiàn)不可耐受的信迪利單抗治療相關(guān)的不良反應，可停藥。

1.2.2 療效及不良反應評價 CT、MRI 評價患者腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目和大小。采用RECIST 1.1 版評估標準，治療開始時、治療6周后及之后每2個周期治療均進行1次療效評價。客觀緩解率（objective response rate，ORR）為完全緩解（complete remission，CR）和部分緩解（partial remission，PR）之和所占的比例。疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR、PR和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）之總和所占的比例。無進展生存期（progression-free survival，PFS）以首次服用阿昔替尼及信迪利單抗的時間為起點，終點為疾病進展（progressive disease，PD）或死亡。根據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性分級標準（4.0版）進行不良反應分級。

1.3 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學分析。年齡符合正態(tài)分布，以表示。生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 患者一般特征

10 例腎癌患者的中位年齡為58.5（43～67）歲，平均年齡為（57.9±7.1）歲，其中病理診斷為腎透明細胞癌7 例、腎非透明細胞癌3 例。7 例腎透明細胞癌患者中3例伴肉瘤樣分化。所有患者IMDC風險分級為中危或高危。10例患者中9例肺轉(zhuǎn)移，7例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5 例骨轉(zhuǎn)移，3 例肝轉(zhuǎn)移，3 例腎上腺轉(zhuǎn)移，2 例腰大肌轉(zhuǎn)移，1例腦轉(zhuǎn)移。一般特征見表1。

2.2 療效評價

10例患者中無CR，PR為4例（40.0%），SD為5例（50.0%），PD 為1 例（10.0%），ORR 為40.0%（4/10），DCR 為90.0%（9/10）。7 例腎透明細胞癌患者中PR為4 例（57.1%），SD 為2 例（28.6%），PD 為1 例（14.3%），ORR為57.1%（4/7），DCR為85.7%（6/7）。8例曾行全身治療的患者中，PR 為4 例（50.0%），SD 為3例（37.5%），PD為1例（12.5%），ORR為50.0%（4/8），DCR為87.5%（7/8）。10例患者均行療效評價（圖1），其中5 例影像學檢查顯示病灶縮小，5 例中2 例縮小超過50%。1例腎透明細胞癌患者出現(xiàn)假性進展，即影像學顯示腫瘤病灶的短暫增大或新病灶出現(xiàn)，隨后腫瘤負荷減輕。該肺轉(zhuǎn)移患者行阿西替尼聯(lián)合信迪利單抗治療，采用胸部CT檢查評價肺部病灶，第8周時靶病灶較基線增大64.3%，第16周時靶病灶較基線縮小33.3%，達PR（圖2）。所有患者截至2019年12月仍進行治療，其中9例行阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗治療、1例僅行信迪利單抗治療。

表1 10例腎癌患者一般特征

圖1 10例腎癌患者的治療反應及持續(xù)時間

2.3 生存分析

截至2019年12月，僅1例患者疾病進展，無患者死亡。平均PFS為8.1個月（95%CI為6.7～9.4），中位PFS及中位OS均未達到。

2.4 不良反應及藥物劑量調(diào)整

10例患者治療期間出現(xiàn)的主要不良反應為轉(zhuǎn)氨酶升高4 例（40.0%），甲狀腺減退癥4 例（40.0%），惡心3例（30.0%），高血壓2例（20.0%），手足皮膚反應2例（20.0%）。10例患者中多數(shù)不良反應為1～2級，患者耐受性好。3～4級不良反應為食欲減退1例，高血壓1例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例，促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）升高1 例（表2）。因出現(xiàn)3～4 級不良反應，3 例患者的阿昔替尼減量或停藥。1例患者因食欲減退將阿昔替尼減量為5 mg，每天1 次。1 例患者因轉(zhuǎn)氨酶升高停用阿昔替尼，予保肝治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復正常。1例患者出現(xiàn)惡心、乏力和ACTH 升高后停用阿昔替尼。所有不良反應經(jīng)對癥治療均好轉(zhuǎn)。

圖2 1例腎透明細胞癌患者肺轉(zhuǎn)移假性進展的胸部CT

表2 10例腎癌患者行阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗的不良反應

3 討論

本研究回顧性分析了阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗對中高危晚期腎癌的初步療效及不良反應，結(jié)果表明阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期腎癌的ORR為40.0%（4/10），DCR 為90.0%（9/10），且多數(shù)不良反應可耐受，具有良好的療效和安全性。

伊匹單抗聯(lián)合納武單抗、阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、阿昔替尼聯(lián)合阿維單抗已被推薦作為晚期腎透明細胞癌的一線治療［4-7］。阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗作為一線治療，降低47%的死亡風險，在所有IMDC風險組，以及PD-L1表達組及PD-L1非表達組均顯示顯著性獲益［6］。本研究中2例患者，選擇阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗作為一線治療，疾病也得到良好的控制。針對一線治療失敗的患者，可考慮將其他VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑、免疫檢查點抑制劑作為二線治療，但大多數(shù)二線治療對復發(fā)難治性腎癌效果不佳。CheckMate 016試驗探討納武單抗聯(lián)合舒尼替尼或帕唑帕尼對晚期腎癌的療效，納武單抗聯(lián)合帕唑帕尼組納入20 例患者，均曾至少接受過一線治療，ORR為45%，但因嚴重的不良反應導致試驗早期終止。該研究中納武單抗聯(lián)合舒尼替尼組的ORR為55%，但3～4級不良反應仍多見［8］。一項Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗表明，帕博利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗作為晚期腎癌的后線治療，ORR 為60.9%，中位PFS 為20.7 個月［9］。帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼作為晚期腎癌的后線治療，也展示了良好的療效及安全性［10］。本研究中，8例患者均經(jīng)過一線或一線以上治療，ORR 為50.0%（4/8），DCR 為87.5%（7/8），提示阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗的后線治療潛力。

在臨床上，晚期腎透明細胞癌或晚期非透明細胞癌伴肉瘤樣分化的患者治療難度大。本研究中3例腎透明細胞癌伴肉瘤樣分化患者均達PR，這可能與肉瘤樣分化的腎透明細胞癌PD-L1 表達更多相關(guān)。一項Ⅲ期臨床試驗比較阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗和舒尼替尼治療晚期腎癌的療效，并進行分子生物標志物檢測，結(jié)果表明T-effector 基因及PD-L1高表達與臨床獲益相關(guān)，而肉瘤樣分化患者常高表達T-effector 基因及PD-L1［11-12］。在一項Ⅱ期臨床試驗中，腎透明細胞癌伴肉瘤樣分化與不伴肉瘤樣分化的患者，使用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗的ORR分別為50%、26%［13］。

本研究患者中，1例患者出現(xiàn)假性進展。研究表明，部分PD患者繼續(xù)行免疫檢查點抑制劑治療，腫瘤負荷減輕≥30%［14］。因此，早期識別假性進展等非傳統(tǒng)臨床反應，避免過早終止治療尤為重要。RECIST 1.1 版評價標準可能低估PD-1/PD-L1 抑制劑的療效，而免疫治療相關(guān)RECIST 標準（immune-related RECIST，irRECIST）和免疫RECIST 標準（immune RECIST，iRECIST）等免疫治療療效評價標準或許能幫助識別假性進展［15］。

聯(lián)合免疫治療為晚期腎癌患者帶來臨床獲益，也展示良好的安全性。一項Ⅲ期臨床試驗中，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗在晚期腎癌的安全性與在其他腫瘤中的研究相一致［5］。阿昔替尼聯(lián)合阿維單抗的不良事件發(fā)生率與嚴重程度與單藥治療一致［7］。研究顯示，阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的最常見不良反應為腹瀉（54.3%）、高血壓（44.5%），相較于單藥治療，阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗未帶來新的不良反應，但3～4 級不良反應中的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率更高［6］。相較于舒尼替尼，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗導致的嚴重不良反應更少，采用方案的停藥率更低［16］。本研究結(jié)果表明，在晚期腎癌治療中阿西替尼聯(lián)合信迪利單抗具有良好的安全性。

綜上所述，本研究表明對于中高危晚期腎癌患者，阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗具有較好的療效和安全性，但因是回顧性研究、樣本量小、隨訪時間短，PFS 與OS 尚不成熟，尚需進一步進行臨床試驗來探究阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗在晚期腎癌治療中的潛力。