滋陰清嗓湯對(duì)咳嗽變異性哮喘發(fā)作期患兒IgE、IL-4、IL-5水平的影響及安全性分析

潘陽(yáng)瓊，陳豪，黃晗，梁利紅，盧紅霞，張婷，曹歡，何倩倩，許麗萍

(1.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院，河南 鄭州450000; 2.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

咳嗽變異性哮喘 (Cough variant asthma，CVA) 是導(dǎo)致兒童慢性咳嗽的主要原因之一，屬于中醫(yī)“風(fēng)邪犯肺證”[1]。 目前，西醫(yī)臨床多以舒張支氣管、抗炎、抗過敏等對(duì)癥處理為主，尚無徹底治愈療法[2]。隨著中醫(yī)的不斷發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合治療小兒哮喘等取得了較大的進(jìn)展。干咳少痰、舌紅少苔是CVA患兒的主要臨床表現(xiàn)，可將其歸入中醫(yī)陰虛內(nèi)熱證之范疇，《中藥志》載:“滋肺陰，清肺熱，祛痰止咳”，《滇南本草》載“清熱，解諸瘡”， 《本草從新》載:“專補(bǔ)肺陰，清肺火”，故CVA患兒治療應(yīng)以滋陰清熱為主，本研究在前人基礎(chǔ)上得出針對(duì)CVA患兒的滋陰清嗓湯[3]。現(xiàn)有臨床關(guān)于西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)上加用滋陰清嗓湯治療對(duì)CVA患兒的療效研究較少。本研究以170例CVA患兒為對(duì)象進(jìn)行對(duì)比研究，旨在為CVA患兒的臨床治療提供新的方向與選擇。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并全程監(jiān)督下，選取2018年1月—2019年6月在河南省兒童醫(yī)院東三街院區(qū)呼吸科一病區(qū)住院治療的CVA(風(fēng)邪犯肺證)患兒，總共170例。采用單盲法將所有患者隨機(jī)分為中醫(yī)聯(lián)合組(85例)和西醫(yī)常規(guī)組(85例)。中醫(yī)聯(lián)合組：男性47例，女性38例；病程1～25月，平均(12.34±3.96)月；年齡范圍：4～10歲，平均(6.94±1.71)歲；體重15～50 kg，平均(36.24±5.73)kg。中醫(yī)聯(lián)合組：男性45例，女性40例；病程1～24月，平均(12.10±3.57)月；年齡范圍：5～11歲，平均年齡(7.04±1.62)歲；體重15～49 kg，平均(37.12±5.36)kg。兩組研究對(duì)象的性別、年齡、身高、體重等一般資料具有良好可比性(P>0.05)。所有CVA患兒家屬均對(duì)研究知情同意。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有患者均符合《咳嗽的診斷與治療指南( 2009版)》[4]中CVA的相關(guān)診斷及《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]中風(fēng)邪犯肺證的相關(guān)診斷，并經(jīng)體檢、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查確診；②初診；③4周內(nèi)均未用激素、免疫抑制劑治療；④年齡≤12歲身體生長(zhǎng)發(fā)育正常；⑤無呼吸衰竭表現(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①其他原因所致慢性咳嗽者；②伴有肺炎、上呼吸道感染、全身性感染及免疫系統(tǒng)疾病者；③營(yíng)養(yǎng)不良者；④先天性呼吸道畸形者排除；⑤伴有急性支氣管炎、肝、腎等臟器功能障礙者。

1.4 治療方法

所有患兒入組后完善各項(xiàng)檢查，并給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括霧化吸入普米克令舒(吸入用布地奈德混懸液，AstraZeneca Pty Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)H20090902，規(guī)格：1 mg)，1 mg/次，2次/d；口服茶堿緩釋片(四川同人泰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51021526，規(guī)格：0.1 g)，0.2 g/次，2次/d。中醫(yī)聯(lián)合組加用滋陰清嗓湯，藥方組成為：金銀花、北沙參、杏仁、麥冬、蘆根、麻黃各10 g，黃柏、連翹、知母、黃芩各8 g，甘草6 g。咽痛明顯者加胖大海1枚，生甘草3 g,牛蒡子8 g，咳嗽痰多者加橘紅8 g；每日1劑，水煎取汁分2次服。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.5 療效

根據(jù)患者臨床證候變化對(duì)咳痰、咳嗽、咽干咽癢、胸悶氣急4個(gè)主要癥候進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)其嚴(yán)重程度可依次記為0、2、4、6分。患兒的4個(gè)主要癥候均未改善記為無效；中醫(yī)證候積分減少30%以上，4個(gè)主要癥候緩解但未完全消失記為有效；中醫(yī)證候積分減少70%以上，4個(gè)主要癥候顯著緩解為顯效；中醫(yī)證候積分減少90%以上，臨床癥狀完全消失記為痊愈[6]。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 咳嗽減輕時(shí)間、咳嗽消退時(shí)間、夜咳停止時(shí)間

分別由責(zé)任護(hù)士準(zhǔn)確記錄兩組CVA患兒的癥狀改善時(shí)間(咳嗽減輕、咳嗽消退、夜咳停止的時(shí)間)。

1.6.2 臨床主要癥狀積分

分別于治療前后對(duì)兩組CVA患兒咳嗽、咽痛、喉癢等臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分，各癥狀均分為正常、輕度、中度、重度4級(jí)，可依次記為0、3、6、9分[7]。

1.6.3 外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)內(nèi)白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-5(IL-5)及血清免疫球蛋白E(IgE)水平

分別于治療前后采集兩組CVA患兒的空腹外周靜脈血6 mL，取3 mL常規(guī)分離PBMC，調(diào)細(xì)胞至1×106/mL，再加植物血凝素100 μg/mL，5% CO2孵箱中培養(yǎng)24 h(37 ℃)，取上清液-20℃保存?zhèn)溆茫涣硗? mL直接離心分離(37 ℃，3 000 r/min，15 min)取血清-20℃保存?zhèn)溆茫徊捎妹嘎?lián)免疫吸附法檢測(cè)其PBMC內(nèi)IL-4、IL-5及血清IgE水平，所有試劑盒均由深圳晶美公司提供，檢測(cè)儀器為全自動(dòng)酶標(biāo)儀，購(gòu)自芬蘭Wellscan MK3酶標(biāo)儀器公司。

1.6.4 呼出氣一氧化氮(FeNO)及肺功能指標(biāo)

采用SV-02自標(biāo)定納庫(kù)侖NO分析儀(無錫尚沃生物科技有限公司)檢測(cè)兩組治療前后的FeNO水平；采用M asterScreen肺功能儀(德國(guó))檢測(cè)兩組治療前后的1 s用力呼氣容積(1 s Forced expiratory volume，F(xiàn)EV1)及呼氣峰流速(Peak expiratory flow rate，PEF)水平；各指標(biāo)均重復(fù)測(cè)3測(cè)，取均值。

1.6.5 安全性

由責(zé)任護(hù)士準(zhǔn)確記錄兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況以評(píng)價(jià)其安全性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

中醫(yī)聯(lián)合組患兒痊愈率為80.00%，顯著高于西醫(yī)常規(guī)組痊愈率61.18%，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患兒顯效率、有效率、無效率以及總有效率比較，均P>0.05。見表1。

2.2 癥狀改善時(shí)間比較

中醫(yī)聯(lián)合組患兒咳嗽減輕時(shí)間、咳嗽消退時(shí)間以及夜咳停止時(shí)間均顯著短于西醫(yī)常規(guī)組，均P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 兩組患兒治療前后咳嗽、咽痛、喉癢評(píng)分比較

兩組患者治療前咳嗽、咽痛、喉癢評(píng)分比較，均P>0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組各評(píng)分均顯著下降(P<0.05)，組間比較，中醫(yī)聯(lián)合組均顯著低于西醫(yī)常規(guī)組，均P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.4 兩組治療前后PBMC內(nèi)IL-4、IL-5水平以及血清IgE水平比較

治療前，兩組PBMC內(nèi)IL-4、IL-5水平以及血清IgE水平比較，均P>0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組各指標(biāo)水平均顯著下降(P<0.05)，組間比較，中醫(yī)聯(lián)合組均顯著低于西醫(yī)常規(guī)組，均P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

2.5 兩組治療前后FeNO以及肺功能指標(biāo)FEV1、PEF比較

治療前，兩組FeNO以及肺功能指標(biāo)FEV1、PEF比較，均P>0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組FeNO和FEV1均顯著下降(P<0.05)，PEF均顯著升高(P<0.05)，組間比較，中醫(yī)聯(lián)合組均顯著優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)組，均P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：*為校正后χ2

表2 兩組癥狀改善時(shí)間比較

注：與本組治療前比較，*P<0.01

表4 兩組治療前后PBMC內(nèi)IL-4、IL-5水平以及血清IgE水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.01

表5 兩組患者治療前后FeNO以及肺功能指標(biāo)FEV1、PEF比較

注：與本組治療前比較，*P<0.01

2.6 安全性評(píng)價(jià)

兩組在治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)和不良事件。

3 討論

CVA又稱隱匿性哮喘，是兒科常見病，多于夜間和清晨時(shí)分發(fā)作，慢性炎癥、氣道高反應(yīng)、遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)為其臨床主要病理特點(diǎn)[8-9]。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，CVA與小兒素體虛弱、天稟賦不足等有關(guān)，風(fēng)邪入侵，引動(dòng)宿痰，肺氣失于宣肅，肺氣虛弱可加重衛(wèi)外不固，并引起氣機(jī)上逆而引發(fā)咳嗽。楊潔[10]研究指出其占慢性咳嗽的29%，且呈上升趨勢(shì)。現(xiàn)階段，臨床尚無CVA特效療法，探究何種治療措施具有較好的療效仍具有重要臨床意義。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CVA患兒在風(fēng)寒之邪作用下，可引起臟腑內(nèi)傷，導(dǎo)致肺失宣降、脾失健運(yùn)，“肺脾腎功能不足，痰飲留伏”,津液不能上承于咽喉，《素問·咳論》指出“內(nèi)有不足，外邪犯肺，痰瘀交結(jié)”，出現(xiàn)咳痰、咳嗽、咽干咽癢、胸悶氣急等臨床癥狀，治療應(yīng)養(yǎng)肺潤(rùn)肺，祛風(fēng)止咳[11]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組咳嗽、咽痛、喉癢評(píng)分均下降，且中醫(yī)聯(lián)合組咳嗽、咽痛、喉癢評(píng)分低于西醫(yī)常規(guī)組，且癥狀改善時(shí)間均短于西醫(yī)常規(guī)組，說明中醫(yī)聯(lián)合組臨床癥狀改善情況更佳。分析原因?yàn)椋麽t(yī)常規(guī)藥物治療，具有一定的抗炎、抗過敏、舒張支氣管作用，可在一定程度上緩解臨床癥狀，但療效欠佳。加用滋陰清嗓湯后可進(jìn)一步養(yǎng)陰清肺、滋陰清嗓，方中北沙參為滋陰藥之代表，善治肺陰虛或有燥熱之干咳少痰，可養(yǎng)陰清肺、祛痰止咳；杏仁可清熱化痰、止咳平喘；麥冬可潤(rùn)肺清心、瀉熱生津；金銀花、連翹可宣散風(fēng)熱、清解血毒，甘寒而不傷胃，有效消癰散結(jié)；蘆根可清熱生津、瀉火除煩；麻黃可宣肺降氣、平喘止咳；知母、黃柏上能清肺潤(rùn)肺，下能滋腎降火，且清中有補(bǔ)；黃芩可清熱燥濕、瀉火解毒以治肺熱咳嗽、咽喉腫痛；甘草為使藥，調(diào)和全方；咽痛明顯者加胖大海、生甘草、牛蒡子可利咽散結(jié)、解毒消腫；咳嗽痰多者加橘紅可清熱化痰、止咳平喘；全方共奏滋陰清熱、補(bǔ)肺止咳之功，有助于改善患者肺功能[12-14]。故而，中醫(yī)聯(lián)合組患兒痊愈率為80.00%，顯著高于西醫(yī)常規(guī)組痊愈率61.18%；且治療后，兩組患者FeNO和FEV1均下降，PEF均升高，組間比較，中醫(yī)聯(lián)合組均顯著優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)組。

慢性炎癥在CVA發(fā)作期患兒的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[15]，大量基礎(chǔ)研究證實(shí)，CVA是由IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性疾病，IL-4、IL-5等多種炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子均參與其發(fā)生發(fā)展[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患兒PBMC內(nèi)IL-4、IL-5及血清IgE水平均顯著下降，且察組均顯著低于西醫(yī)常規(guī)組，說明中醫(yī)聯(lián)合組CVA患兒的相關(guān)慢性炎癥及變態(tài)反應(yīng)得到了更加顯著的改善。蔣祥林等[18]研究指出滋陰清嗓湯可緩解CVA患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，但具體作用機(jī)制待進(jìn)一步證實(shí)。現(xiàn)代藥理研究表明，北沙參中多糖類成分具有良好的滋陰和免疫調(diào)節(jié)作用，其水提取物和有機(jī)物提取物則具有較強(qiáng)的抗氧化作用[19]；麻黃中麻黃堿不僅可平喘止咳，還可緩解支氣管黏膜腫脹，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)而降低氣道炎癥；麥冬多糖可耐缺氧、抗炎、抗氧化等[20]；清熱藥黃芩、金銀花，補(bǔ)虛藥甘草等均具有較好的增強(qiáng)機(jī)體免疫的作用[21]；杏仁苷不僅可增強(qiáng)機(jī)體免疫，還可抑制呼吸中樞，發(fā)揮較好的抗炎、止咳作用，且治療期間無明顯不良反應(yīng)和不良事件，安全性高[22]。故而，中醫(yī)聯(lián)合組PBMC內(nèi)IL-4、IL-5及血清IgE水平下降更為明顯。

綜上所述，滋陰清嗓湯對(duì)CVA發(fā)作期患兒具有良好的療效，可發(fā)揮較好的滋陰清熱、止咳平喘、改善慢性炎癥作用，有效改善其臨床癥狀，值得推廣。