口服復方甘草酸苷片聯合靜脈注射川芎嗪對酒精性肝病病人T淋巴細胞的影響

張建集，白格蘭，邊緩緩，劉振中，吳月紅，任飛

作者單位：1石家莊市第五醫院急診科，河北，石家莊050021；

2河北省兒童醫院重癥監護室，河北，石家莊050021

酒精性肝病是因長時間大量飲酒而誘發的一種肝臟疾病。有研究表明，在重度飲酒者中，約80%左右患有不同程度的脂肪肝，其中約10%～35%將進一步發展為酒精性肝病，還有部分病人很有可能進展為肝硬化[1-3]。此外，酗酒可導致廣泛肝細胞壞死，嚴重時還可能導致肝功能衰竭，危及生命安全[4]。現階段，臨床除協助病人戒酒以及對癥治療外，尚無特效治療方案。酒精性肝病其發病主要與乙醇、乙醛、還原型輔酶A以及自由基有密切關系，被乙醇損害的肝細胞可釋放永久性刺激物—Mallory小體，而Mallory是指肝細胞玻璃樣變時，胞質中細胞中間絲前角蛋白變性，是完全抗原，可在肝內形成免疫復合物，引起機體的免疫反應從而導致機體出現肝壞死和纖維化。T淋巴細胞亞群的測定是檢測機體細胞免疫功能的重要指標，基于此，本研究進一步探討復方甘草酸苷片對酒精性肝病病人T淋巴細胞亞群與細胞因子的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年9月至2018年9月在石家莊市第五醫院治療的酒精性肝病病人116例，按照隨機數字表法分為兩組，各58例。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，病人及其近親屬均自愿簽署知情同意書。兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可對比性。見表1。

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準 ①符合《酒精性肝病診療指南（2010年1月修訂）》[5]內相關診斷標準者；②存在乏力、肝區不適等癥狀者；③經肝臟B超、CT等檢查確診者；④每日酒精攝入量≥80 g者；⑤對本研究使用的復方甘草酸苷片等藥物無過敏史者。

1.2.2 排除標準 ①自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、病毒性肝炎、中毒性肝損傷、肝癌者；②凝血功能障礙者；③合并代謝性疾病、內分泌系統疾病者；④嚴重器質性病變者；⑤表達障礙或精神疾病者；⑥慢性心衰者。

1.3 方法 對照組：將120 mg川芎嗪（貴州拜特制藥有限公司，生產批號20181005）加入至250 mL葡萄糖注射液中，靜脈滴注，1次/日。觀察組：川芎嗪滴注方式、劑量與對照組相同，并且飯后口服復方甘草酸苷片（北京凱因科技股份有限公司，生產批號180408），每次50 mg，3次/日。兩組均需接受為期28 d的連續治療，用藥劑量可依據病人年齡、癥狀等酌情加減。

1.4 評價指標 治療前與治療28 d后，經索尼SP6800型流式細胞分析儀測定成熟T淋巴細胞（CD3+）、誘導性T細胞/輔助性T細胞（CD4+）、抑制性T細胞/細胞毒性T細胞（CD8+）；經北京華夏遠洋科技有限公司提供的對應試劑盒測定層粘連蛋白（LN）與透明質酸（HA），上海廣銳生物科技有限公司提供的試劑盒測定Ⅳ型膠原（CL-Ⅳ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉化生長因子-β（TGF-β1）、白細胞介素-6（IL-6）、瘦素（LP）；雷杜Chemray240型全自動生化分析儀與對應試劑盒測定天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ-谷氨酰基轉移酶（GGT）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行數據處理，以表示計量資料，組間用非獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 酒精性肝病116例一般資料比較/

表1 酒精性肝病116例一般資料比較/

組別對照組觀察組t（χ2）值P值例數58 58性別/例男52 50（0.325）0.569女6 8年齡/（歲，images/BZ_32_1661_866_1724_899.png）49.13±3.46 48.92±3.38 0.331 0.742飲酒年限/（年，images/BZ_32_1661_866_1724_899.png）18.61±2.23 18.43±2.10 0.448 0.655平均酒精攝入/（g/d，images/BZ_32_1661_866_1724_899.png）191.62±51.32 183.41±50.92 0.865 0.389疾病類型/例酒精性肝硬化9 10（0.180）0.914酒精性肝炎19 17酒精性脂肪肝30 31

2 結果

表2 酒精性肝病116例治療前后兩組T淋巴細胞亞群對比/（%，）

表2 酒精性肝病116例治療前后兩組T淋巴細胞亞群對比/（%，）

注：CD3+為成熟T淋巴細胞，CD4+為誘導性T細胞/輔助性T細胞，CD8+為抑制性T細胞/細胞毒性T細胞

images/BZ_190_238_1008_1192_1067.png0.162，0.872 2.482，0.015對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值兩組比較 t，P值治療前治療后58 55.63±8.72 59.37±9.68 5.916 0.000 32.31±7.63 35.75±6.12 5.470 0.000 33.95±4.76 31.35±6.17 5.387 0.000 58 55.39±8.31 63.71±9.92 9.005 0.000 31.79±7.25 38.99±8.26 8.739 0.000 34.12±6.78 28.63±5.62 9.928 0.000 0.153，0.879 2.384，0.019 0.378，0.706 2.399，0.018

2.2 肝纖維化指標 治療前，兩組LN、HA與CL-Ⅳ水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療28 d后，觀察組LN、HA與CL-Ⅳ水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 酒精性肝病116例治療前后兩組病人肝纖維化指標對比/（μg/L，）

表3 酒精性肝病116例治療前后兩組病人肝纖維化指標對比/（μg/L，）

注：LN為層粘連蛋白，HA為透明質酸，CL-Ⅳ為Ⅳ型膠原

images/BZ_190_238_2391_1192_2450.png對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值兩組比較 t，P值治療前治療后58 140.85±29.17 79.45±19.82 13.392 0.000 173.52±24.67 82.61±17.83 22.276 0.000 149.88±30.29 105.13±25.34 12.096 0.000 58 138.68±28.65 52.44±13.65 22.094 0.000 178.09±25.13 39.75±10.69 39.214 0.000 151.86±30.21 69.88±14.55 18.892 0.000 0.352，0.725 9.188，0.000 0.403，0.688 8.550，0.000 0.989，0.325 15.701，0.000

2.3 細胞因子 治療前，兩組TNF-α、TGF-β1、IL-6與LP水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療28 d后，觀察組TNF-α、TGF-β1、IL-6與LP水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 酒精性肝病116例治療前后兩組細胞因子水平對比/（）

表4 酒精性肝病116例治療前后兩組細胞因子水平對比/（）

注：TNF-α為腫瘤壞死因子-α，TGF-β1為轉化生長因子-β，IL-6為白細胞介素-6，LP為瘦素

0.306，0.760 7.056，0.000組別對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值兩組比較 t，P值治療前TNF-α/（pg/L）TGF-β1/（mg/L）IL-6/（pg/L）LP/（μg/L）例數 5 8 379.81±102.35 287.51±72.36 9.000 0.000 358.73±83.09 153.82±36.85 17.761 0.000 179.83±35.92 83.09±12.37 18.607 0.000 15.18±4.22 6.82±2.11 13.612 0.000 58 388.62±92.83 235.95±67.28 11.783 0.000 367.89±80.25 94.35±20.76 25.721 0.000 182.67±38.15 54.99±12.08 23.711 0.000 14.96±3.52 4.38±1.59 21.318 0.000治療后0.486，0.628 3.974，0.000 0.604，0.547 10.707，0.000 0.412，0.681 12.375，0.000

2.4 肝功能指標 治療前，兩組AST、GGT與ALT水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療28 d后，觀察組AST、GGT與ALT水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 酒精性肝病病人116例治療前后兩組肝功能指標對比/（U/L，）

表5 酒精性肝病病人116例治療前后兩組肝功能指標對比/（U/L，）

注：AST為天門冬氨酸氨基轉移酶，γ-GGT為γ-谷氨酰基轉移酶，ALT為丙氨酸氨基轉移酶

images/BZ_190_1286_2280_2240_2343.png0.835，0.406 15.487，0.000對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值兩組比較 t，P值治療前治療后58 287.65±35.87 83.39±23.15 34.372 0.000 237.65±40.83 81.33±19.16 28.381 0.000 276.19±25.73 79.18±16.29 53.475 0.000 58 285.39±38.62 40.96±12.08 49.521 0.000 240.19±41.08 36.28±14.53 35.919 0.000 272.28±24.67 39.24±10.97 64.284 0.000 0.326，0.745 12.374，0.000 0.334，0.739 14.267，0.000

3 討論

酒精性肝病為嚴重威脅人類肝功能水平的疾病之一，其病理改變包括酒精性肝炎、肝纖維化以及肝硬化[6-7]。目前，臨床對酒精性肝病的發病機制尚未完全明確，可能與性別、種族差異、遺傳多態性、免疫因素等多種因素存在密切關聯，為多種因素共同作用的結果[8-9]。現階段，臨床治療酒精性肝病的方法包括改善營養、促進肝細胞增生、戒酒、逆轉肝纖維化等，但治療效果并不理想[10-11]。

川芎嗪是由川芎中提取出的一種生物堿性單體，且該藥品具有抗脂質過氧化損傷、保護肝細胞、抑制肝纖維化以及控制儲脂細胞的效果，酒精性肝病病人肝纖維化的形成為其慢性化的重要環節，分析其實質可能與細胞因子網絡等因素不斷激活肝星狀細胞，致使細胞外基質出現異常沉淀現象有關[12-13]。TGF-β1可有效促進細胞外基質沉淀以及合成，且可抑制其降解，易誘導纖維化形成；LP的增高同樣為致使肝纖維化的重要使動因子。本研究結果顯示，TNF-α、TGF-β1、IL-6與LP水平均低于對照組，提示酒精性肝病病人在川芎嗪治療基礎上，采用復方甘草酸苷片治療，具有控制細胞因子水平的積極作用。T細胞亞群處于穩定狀態為維持人體細胞免疫功能的關鍵所在，故T淋巴細胞亞群的檢測在臨床研究疾病的發病機理、療效觀察以及預后判斷等方面均有重要意義[14-16]。其中，CD3+為成熟T細胞的標志，可有效代表總T細胞；CD4+主要表達于輔助T細胞；CD8+為協同受體的T細胞受體的跨膜糖蛋白，正常生理狀態下，CD4+與CD8+之間可相互制約與協調，以處于動態平衡狀態[12-17]。本研究中，觀察組CD3+與CD4+高于對照組，CD8+水平低于對照組，提示該治療方案可有效調節細胞因子水平。此外，觀察組LN、HA與CL-Ⅳ水平均低于對照組，AST、GGT與ALT水平均低于對照組，提示復方甘草酸苷片具有控制肝纖維化，提高肝功能水平的效果。推測這可能是因為復方甘草酸苷片的相關成分包括鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、甘草酸等。研究發現甘草酸苷能夠抑制花生四烯酸代謝酶的活性，進而可起到免疫抑制以及控制炎癥反應的效果[18]。甘草酸苷在機體體內代謝產物能夠在機體內競爭性抑制類固醇激素的滅活并減緩其代謝，從而發揮其類固醇樣作用。甘草酸苷代謝產物還可以選擇性地抑制補體系統的激活途徑，降低循環免疫復合物水平，從而發揮抗補體活性的作用，從而起到改善肝功能，發揮保護肝細胞膜作用[19]。

綜上所述，在川芎嗪治療基礎上，酒精性肝病病人采用復方甘草酸苷片治療，效果較為顯著，可有效控制炎癥，抑制肝纖維化，利于保護肝功能，改善免疫功能，促使病人疾病轉歸。