運用歐洲醫藥保健網分類系統對輔助用藥醫囑1 200份分析

徐彬，胡呂萍，黃娣

作者單位：上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院，a藥劑科，b人事科，上海，202150

輔助用藥定義和分類都不明確，界定標準難以統一，再加上其種類繁多，適應證比較廣泛，給輔助用藥的監管帶來很大的困難，導致臨床上頻繁出現不合理用藥現象[1-2]。

近年來，藥物相關問題（Drug Related Problems，DRPs）發生率呈逐年上升趨勢[3]。DRPs會使死亡率、發病率及醫療成本增加[4]。所以，如何高效地、快速地預防、發現和解決DRPs是廣大醫務人員面臨的難題。對藥學監護過程中發現的DRPs科學的分類是非常有必要的，目前，臨床藥師缺少一個系統化、標準化、規范化的DRPs分類方法，國內相關研究比較少，但是國外比較多[5]。1994年，歐洲醫藥保健網（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）建立了一個DRPs的分類方案，即PCNE分類系統，經過不斷修改和驗證，現已成為較為成熟的分類工具。改良后的PCNE分類系統能科學地、完整地分析所有的DRPs，對于藥師來說是一種容易使用且費時少的工具[6]。臨床藥師能夠借助PCNE分類系統發現更多的實際存在的和潛在的DRPs，從而可以及時干預，使這些威脅病人用藥安全的DRPs得以及早解決，確保病人用藥安全[7]。我國現有輔助用藥不合理使用問題比較突出，特別是具有活血化瘀、營養神經等作用的輔助用藥不合理使用情況較為嚴重[8]。輔助用藥成為繼抗菌藥物、糖皮質激素之后藥物濫用警戒的另一個發生率比較高的藥品，臨床藥師應重點監護使用此類藥品的病人[7]。筆者將PCNE分類體系用于住院病人輔助用藥醫囑點評，對醫囑中存在的DRPs進行分類解析，為促進臨床輔助用藥的合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 根據藥品的說明書、療效、治療地位、價格等制定了上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院層面上的輔助用藥界定標準，同時借鑒安徽、云南、四川等地的輔助用藥目錄，并參考國家2019年7月發布的第一批國家重點監控藥品目錄，再結合本院具體實際用藥情況而制訂本院的輔助用藥目錄。輔助用藥目錄中共納入103個藥物，分為十大類：增強組織代謝類、維生素類、電解質類、腸外營養類、肝膽輔助治療藥物、免疫調節藥、腫瘤輔助治療藥、活血化瘀藥、神經營養藥、自由基清除藥[9]。從本院信息科調取2018年10—12月使用輔助用藥的出院病歷號7037（N），抽樣間隔為M＝N/1 200＝5（M取整數，舍去小數），第一份病歷隨機確定，每間隔4份抽取一份，抽滿1 200份。臨床藥師對輔助用藥的使用情況進行點評。

1.2 DRPs的點評依據 依據《醫院處方點評管理規范（試行）》《處方管理辦法》《國家處方集》、藥品說明書、相關用藥指南及專家共識等制定統一的點評項目，包括適應證、用法用量、給藥途徑、聯合用藥、不良反應、依從性、療程等。

1.3 DRPs分析方法 根據PCNE分類系統對輔助用藥醫囑中的DRPs進行“模塊化”分類，分類方案見表1。利用Excel電子表格對DRPs的問題類型、原因類型進行匯總統計。

2 結果

2.1 病歷的基本信息 抽取的2018年10—12月使用輔助用藥的出院病歷1 200份中，其中男性651例，女性549例，年齡范圍10～93歲。樣本覆蓋骨科、普外科等25個科室。

2.2 依據PCNE分類體系，對不合格醫囑進行統計 發生DRPs的病歷數量為317份，共363個DRPs。依據PCNE分類體系解析發生DRPs的問題類型，“治療安全性”“治療效果”及“其它方面”三個問題類型數量及占比分別為227（62.53%）、39（10.74%）及97（26.72%）。對問題發生的原因進行細分，主要集中在“藥物選擇”、“劑量選擇”及“治療療程”三個方面，數量及占比分別為191（48.11%）、91（22.92%）及75（18.89%）。見表2，3。

表1 歐洲醫藥保健網分類方案

2.3 依據PCNE分類體系，對各科室不合格醫囑進行統計 由表4可知，神經內科、綜合ICU、神經外科、心血管內科、急診科、腫瘤科、普外科、骨科DRPs的發生率比較高，都超過了30%。根據PCNE分類體系解析各科輔助用藥醫囑中DRPs的問題類型，“發生/可能發生藥物不良事件”和“治療成本效益問題”最為常見，幾乎涉及全部科室。見表4。

表2 住院病人輔助用藥醫囑中藥物相關問題（DRPs）的問題類型/例（%）

3 討論

3.1 住院病人輔助用藥不合格醫囑分析 臨床藥師對輔助用藥的用藥合理性進行點評，對促進此類藥物合理使用起到了重要作用。傳統的處方點評方法缺乏系統的管理，對不合理用藥問題難以實現明確的分類。本研究依據PCNE分類體系對出院病歷輔助用藥的醫囑進行回顧性點評，將醫囑中出現的DRPs進行分類，按“問題”和“原因”類型進行統計，為后續干預措施的制定提供依據。也為后期臨床藥師在工作實踐中利用PCNE分類體系進行醫囑審核及藥學監護打下基礎。

3.1.1 “治療安全性”原因分析 “治療安全性”是指發生/可能發生藥物不良事件。由表2可知，“治療安全性”問題位居第1位，所占比例為62.53%。主要原因有以下幾個方面：①選藥不適宜（指南/處方集未推薦）。根據美國《妊娠期惡心嘔吐診治指南（2018版）》，對于長期妊娠嘔吐的病人，為了維持病人的水、電解質平衡，應當給予維生素、葡萄糖治療[10]。指南中并未提到果糖注射液，但點評過程中發現婦產科使用果糖注射液治療妊娠期惡心、嘔吐，而妊娠期惡心、嘔吐的病人常伴有電解質紊亂和酸中毒，使用果糖注射液會加劇原有的酸中毒或引起乳酸性酸中毒[11]。所以，為了安全起見，妊娠期惡心、嘔吐的病人不建議選用果糖注射液。②無指征用藥。點評中發現前列地爾用于急性心力衰竭、慢性咽喉炎、神經纖維瘤、高血壓、血脂異常、骨髓炎等，有報道稱前列地爾用于上述疾病，在安全性和有效性方面尚缺乏良好的循證醫學證據，可能為臨床用藥帶來安全隱患[12]。所以，為了安全起見及避免醫患糾紛，在指征不明確的情況下，盡量避免使用此藥。③相互作用。有些臨床醫生認為果糖和葡萄糖都是單糖，兩者相同，只要藥品說明書中提到能用葡萄糖溶液作為溶媒，就同樣可以使用果糖作為溶媒。果糖注射液說明書中指出可以作為藥物的稀釋劑使用，但多數注射劑的說明書中并未提到可選用果糖注射液作為溶媒。雖然果糖注射液對胰島素和血糖水平的影響較葡萄糖注射液小，但其不良反應的發生率較高，有發生嚴重不良反應的報道[13]。有報道注射用骨肽、腎康注射液、熱毒寧注射液、質子泵抑制劑等不宜選用果糖注射液作為溶媒[14]。在沒有充分配伍依據的情況下，有些藥品應單獨滴注，防止發生藥物安全性問題。臨床在選用果糖注射液作為注射劑的溶媒，沒有考慮到用藥安全問題。據《中藥注射劑臨床使用基本原則》，中成藥注射劑不宜與化學藥物配伍，輸液瓶中不得添加其他藥物，必須單獨使用。但是點評中發現中成藥注射劑與西藥混合滴注的現象，如參麥注射液+胰島素、丹紅注射液+氯化鉀注射液等，存在安全用藥隱患。④重復用藥。點評中發現多起重復用藥，如腦苷肌肽注射液+單唾液酸四己糖神經節苷酯、疏血通注射液+注射用血栓通、依達拉奉+長春西汀、桂哌齊特+依達拉奉+丁苯酞、桂哌齊特+長春西汀等，既有藥理作用重復又有藥物成分重復。重復用藥有浪費醫療資源、誘發藥源性疾病、引發不良反應等危害[15]，應引起臨床重視。⑤藥物劑量過高。我院中成藥注射劑超劑量使用普遍存在，如苦參素注射液每天15～30 mL（說明書每天12 mL靜脈滴注）、疏血通注射液每天8～10 mL（說明書每天6 mL）等。有文獻報道，超劑量使用是導致中成藥注射劑不良反應發生的主要原因[16]。⑥療程過長。我院活血化瘀類中成藥注射劑超療程使用也比較常見，注射用血塞通18 d（說明書15 d）、冠心寧注射液19 d（說明書14 d）。有文獻報道活血化瘀類中成藥會在體內蓄積，長時間應用會影響凝血功能，連續使用7 d以上就可引起出血等不良反應[17]。⑦藥物給藥途徑錯誤。有文獻報道前列地爾注射液給藥途徑最好不要選用靜脈滴注，因其是脂質球制劑，很容易受到物理因素的影響，常導致其不良反應發生率增加[18]。靜脈滴注前列地爾注射液時，滴壺內的液面比較低，液滴在滴落的過程中與液面的沖擊力很大，破壞了前列地爾注射液的脂質微球結構[19]。所以，靜脈滴注前列地爾注射液不僅影響藥物穩定性和療效，還會導致靜脈炎[20]或其他不良反應的發生。點評中發現多例靜脈滴注前列地爾注射液。

表3 住院病人輔助用藥醫囑中藥物相關問題（DRPs）的原因類型/例（%）

表4 各科室住院病人輔助用藥醫囑中藥物相關問題（DRPs）的發生率及問題類型

3.1.2 “其它方面”原因分析 “其它方面”的問題主要涉及“治療成本效益問題”和“不必要的藥物治療”兩個方面，所占比例為26.72%。主要原因如下：①選藥不適宜（指南/處方集未推薦）。點評中發現手術科室使用活血化瘀類中成藥預防手術后血栓形成。2015年《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》推薦，在沒有大出血風險的情況下使用低分子肝素、普通肝素、華法林、抗血小板藥物等，指南中并未提到活血化瘀類中成藥。所以，在現有抗凝藥物的基礎上再加用活血化瘀類中成藥是完全沒有必要，反而會加重病人的就醫負擔。2015年《骨質疏松性骨折病人抗骨質疏松治療與管理專家共識》和2013年《骨折后康復的專家共識》中都未提到骨肽，骨科骨肽的用量比較大，由于價格昂貴，在一定程度上增加了病人的就醫成本，但病人是否從中受益還有待商榷。②無指征用藥。在普外科一級手術中，病人術前狀況良好，在無糖尿病史、高血糖、電解質紊亂的情況下，在手術中會用一次轉化糖電解質注射液，既浪費醫藥資源，又增加病人經濟負擔。在營養狀況、飲食狀況及消化功能都正常的情況下，機體能夠攝取足夠的維生素，無需額外補充[21]。點評中發現多例無指征使用脂溶性維生素。③重復用藥。重復用藥不但無法增強藥效，反而會增加不良反應發生率及病人的經濟負擔[22]。④單個疾病應用藥物種類太多。我院腦卒中的藥物治療中，神經保護劑的聯合應用比較普遍，二聯（長春西汀+桂哌齊特）、三聯（長春西汀+丁苯酞+依達拉奉）、四聯（長春西汀+丁苯肽+鼠神經生長因子+依達拉奉）等，但是目前缺乏有效的試驗數據來證明上述聯用方案的安全性和有效性[23]。過度治療導致人力、財力及醫療資源的浪費，增加病人經濟負擔[24]。⑤療程過長。我院活血化瘀類中成藥注射劑超療程使用比較常見，此類注射劑療程過長既增加不良反應發生率，又加重病人的經濟負擔[25]。

3.1.3 “治療有效性”原因分析 “治療有效性”問題占比10.74%，原因分析如下：①選藥不適宜（指南/處方集未推薦）。在英國、日本、巴西、美國、南非、歐洲等11個國家和地區的腦梗死和腦卒中的治療指南中，均未推薦使用神經保護藥，這應該為各國腦梗死和腦卒中的治療共識[23]?？梢?，神經保護藥在國外的認可程度非常低，而在國內神經保護藥長期大量使用，與各國的指南相矛盾。我院神經節苷脂、鼠神經生長因子、桂哌齊特、依達拉奉、長春西汀等藥用量非常大，聯合用藥也比較常見，目前此類藥物的臨床療效循證醫學證據級別較低，還存在很大的爭議。②藥物劑量過低。藥物劑量過低，達不到有效血藥濃度，影響臨床療效，如曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液每天160 mg、奧拉西坦注射液每天2 g等，治療劑量不足。③療程過短。用藥療程不足，難以達到理想的臨床療效，可能與病人的經濟情況、住院時間短及醫生未重視療程有關。④給藥時間/給藥間隔不恰當。有文獻報道早期（尤其24 h內）使用依達拉奉可顯著降低顱腦損傷，保護因缺血導致的組織損傷和腦水腫[26-27]。且依達拉奉注射液說明書中也提及最好是在24 h內使用。點評中發現11例依達拉奉的給藥時間＞24 h，大大降低了治療效果。⑤藥物給藥途徑錯誤。丙氨酰谷氨酰胺注射液的臨床療效受其給藥途徑的影響。丙氨酰谷氨酰胺注射液的濃度比較高，不能直接靜脈輸注，靜脈輸注前必須先與氨基酸或含氨基酸的載體輸液配伍，然后輸注配伍后的載體溶液，且丙氨酰谷氨酰胺注射液氨基酸的供給量不能超過總供給量的20%，即當病人氨基酸需求總量為1.5 g·kg-1·d-1時，那么丙氨酰谷氨酰胺注射液提供0.3 g·kg-1·d-1，載體溶液提供1.2 g·kg-1·d-1[28]。點評中發現多個病區丙氨酰谷氨酰胺注射液直接加入葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中靜脈滴注，并未與氨基酸溶液配伍使用。該藥說明書也指出，病人主要從載體溶液獲得氨基酸，如果使用葡萄糖注射液或氯化鈉注射液，病人能夠補充到的氨基酸非常少，起不了作用。⑥劑型不適宜（對該病人而言）。有報道小牛血去蛋白提取物對眼表有保護和再生的作用，可以用于治療眼部疾患[29]。點評中發現眼科2例用小牛血去蛋白提取物治療眼部疾病。確實需要使用時，藥師建議選用小牛血去蛋白提取物眼用凝膠，這樣可以增加眼部血藥濃度，提高療效。⑦其它：給藥頻次不足（丁苯酞軟膠囊0.2 g每天兩次）、沒有進行或沒有適當的療效監測（如TDM）（腸外營養液使用過程中未及時根據實驗室檢查和臨床癥狀進行療效評估）。

3.2 PCNE分類體系在處方/醫囑點評中的優勢常規的處方點評方法只是根據點評依據、標準對處方或醫囑進行點評，對不合格處方或醫囑只是采用了“就事論事”的簡單分析方法，對點評結果缺乏規范化、系統化的定性和分類，沒有完整的體系指導后續的介入干預措施。PCNE分類體系提供了系統化、標準化、規范化的DRPs分類方案，可用于DRPs的性質、發生率及流行率研究，也可以作為評價藥學監護方面研究成果的指標。PCNE分類體系在臨床藥師工作實踐中的優勢：（1）借助PCNE分類體系，可以發現更多潛在的DRPs[7]。一項有關臨床藥物審核的研究表明，臨床所報告的DRPs只是冰山一角，約占DRPs總量的59.7%～63.1%[30]。PCNE分類體系在醫囑點評中的價值在國內也得到了很好的驗證，藥師借助PCNE分類體系對重慶某三甲醫院的外科10 643例住院病人的醫囑進行回顧性點評分析，發現有3 548例病人存在DRPs，DRPs的發生率為33.3%[31]。（2）臨床藥師能夠借助此分類體系較為清晰地、完整地記錄所有DRPs，其科學的分類方式有助于臨床藥師的事后干預、分析。（3）DRPs從“原因”中分離出來，可以系統地了解我院各科室輔助用藥醫囑中DRPs類型、原因以及趨勢，各科臨床藥師在以后的藥物治療過程中，可針對性加強一些干預手段，如加強事前審方、用藥監護、醫囑重整等，從而來預防類似DRPs的再次發生，保證病人用藥安全。（4）形成了完整的“發現問題（問題類型）→分析問題（原因類型）→解決問題（干預措施）→評價結果（DRPs是否解決）”的閉環管理”[7]，加強了對輔助用藥臨床應用的持續改進管理。依據此次研究結果，在后面的研究中，我們將繼續利用PCNE分類體系“介入方案”板塊，從“醫生層面”、“病人層面”及“藥物層面”三個方面采取后續的介入干預措施，針對性加強事前審方、用藥監護、醫囑重整等干預措施。最后評估DRPs的狀態（狀態不明、已解決、部分解決、未解決）。

3.3 PCNE分類體系在輔助用藥管理應用中的優勢與前景 長期以來，開展規范化、標準化的藥學監護一直都是我國臨床藥師面臨的難題，PCNE分類體系的引入使藥學監護模式更加規范化、標準化，為建立DRPs數據庫提供了“板塊化”的管理思路，一方面有助于臨床數據的收集、歸納、總結，另一方面為臨床藥師的日常工作量化提供可靠的數據支持。

志謝 感謝PCNE官方協會授予版權的使用