藥物性肝損傷184例病因分析

李園園，杜林哲

作者單位：南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）藥劑科，江蘇 南京210000

藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方藥品、保健品和膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[1]。我國由于缺乏大規模面向社會的DILI流行病學數據，因此DILI的確切發病率尚不清楚，急性DILI約占住院急性肝損傷的20%[2]。通過回顧性分析南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）住院DILI用藥和肝損嚴重分類情況，討論DILI的一般管理和預防，并闡述藥學監護和藥學教育在DILI中的重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。篩選南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）2014年3月至2019年3月診斷中有DILI病歷。納入標準：（1）符合中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組制定的《藥物性肝損診治指南》中臨床診斷標準者[2]，完整的DILI診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結果、嚴重程度分級[2]；（2）進行因果關系評價表（RUCAM）評分，分值大于8分為極可能，分值6～8分為很可能，分值3～5分為可能，分值1～2分為不太可能，分值＜1分可排除。

1.2 臨床分型標準 依據醫學科學國際組織委員會（CIOMS）標準[1]進行分型，其中R為（丙氨酸轉氨酶（ALT）/正常范圍上限ULN）/（堿性磷酸酶（ALP）/ULN），類型分為三種，分別是：①肝細胞損傷型：R≥5且 ALT≥3 ULN；②膽汁淤積型：R≤2且 ALP≥2 ULN；③混合型：2＜R＜5且ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN。根據DILI的臨床類型選用適當的藥物治療，例膽汁淤積型可選用熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸[2]。

1.3 嚴重程度 依據我國相關的肝衰竭指南，嚴重程度分為5個等級[2]。

1.4 分析方法 回顧性分析記錄病歷中病人的一般情況、臨床診斷、肝功能指標（ALT、AST、TBIL等）、既往用藥史、臨床癥狀體征、其他實驗室檢查和臨床轉歸等情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件對數據進行處理。計量數據以表示，計數數據以例（%）表示。

2 結果

2.1 一般資料 有藥物性肝損的病人共240例，納入RUCAM評分≥3的病人共184例，RUCAM評分1～2分病人41例，RUCAM評分小于1分病人25例。其中男性76例（41.30%），女性108例（58.70%）。年齡范圍18～85歲，年齡（56.13±14.21）歲。住院天數（11.40±5.66）d。5例病人既往有DILI史。

2.2 DILI分型和嚴重程度 184例DILI病人中肝細胞損傷型134例（72.83%），膽汁淤積型19例（10.33%），混合型31例（16.85%）。其病人嚴重程度分布為輕度損傷36例（19.56%），中度損傷52例（28.26%），重度損傷 89例（48.37%），ALF 7例（3.8%）。其中17例治愈，161例好轉，6例未愈。

2.3 起病前用藥天數分布 DILI起病前，病人藥物服用天數的中位數為30 d，其中15 d內發生的有33例（17.93%）.16～30 d的46例（25.00%），31～60 d的19例（10.33%），60 d以上的25例（13.59%），未提供確切時間的有61例（33.15%）。

2.4 涉及藥物 中藥44例，中成藥42例，降脂類藥物22例，解熱鎮痛藥19例，抗菌藥物9例，甲亢治療藥物9例，抗腫瘤藥7例，保健品7例，保健品種類不詳，見表1。病人同時服藥1～2種103例、3～5種藥物的病人46例、6～9種14例、12種藥物1例。

44例服用中藥病人大多數中藥成分不詳。根據中成藥含有主要成分，42例服用中成藥在中國HepaTox網站有收錄的有24例，例如骨康膠囊主要成分有補骨脂、前列欣主要成分丹參、蒲參膠囊主要成分何首烏等。DILI相關的西藥38種，收錄于中國HepaTox網站的有24種，收錄于美國LiverTox網站的有37種，均述有肝毒性信息，包括肝損傷機制、轉歸和管理等，見表1。

表1 藥物性肝損傷（DILI）涉及藥物情況

3 討論

3.1 相關藥物 本研究結果顯示中藥和中成藥導致DILI比重較高，分別占23.91%和22.82%，總占比46.73%。其在DILI所占構成比在不同國家和地區的報道差異很大（15.5～67.19%）[3-6]，本研究中所占比例偏高。降脂類藥物至DILI比重占11.96%，主要為阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、非諾貝特，較Zhou等[3]（1.2%）和宋文霞等[6]（7.2%）研究較高。本研究中導致DILI使用解熱鎮痛藥占比10.32%，明顯低于歐美研究，一項西班牙10年研究中解熱鎮痛藥占比14.55%[7].中國的DILI與歐洲和美國的病因不同。非甾體抗炎藥在西方人群中廣泛應用，DILI的最常見病因，在中國并不常見[3]。

3.2 DILI的管理 DILI的管理包括醫護藥人員熟悉引起急性肝損傷的常見藥物；采用RUCAM精準評估，避免錯誤地將藥物標記為不安全藥物和不確定傷害的實際原因；掌握藥物的停藥標準。但對于某些導致ALT或其他肝功能指標輕度升高的藥物，藥物可持續使用。病人無癥狀、肝功能指標低水平升高或恢復正常（或基線），這種現象被稱為“藥物耐受性”或“藥物的適應性反應”。需要認識到藥物耐受性，以防止早期停止有益治療[8]。FDA建議，在藥物臨床試驗中有下列情況時應停止治療：①ALT/AST超過8倍ULN；如果ALT升高大于8倍ULN，應考慮停用藥物，因為這通常被認為是其中DILI可能進展為ALF，成為不可逆肝損；②ALT/AST超過5倍ULN超過2周的持續時間；③ALT/AST超過3倍ULN，且TBIL大于2倍ULN或INR＞1.5；④ALT/AST＞3倍ULN，出現右上腹部疼痛或壓痛、發熱、瘙癢、疲勞、惡心、嘔吐和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5%）[9]。一般不提倡在上述情況下應用導致DILI的藥物，除非嚴重疾病，如活動性肺結核，在沒有替代療法可用時，可采用脫敏-再應用策略。

3.3 DILI的預防 預防DILI的策略主要是：避免對有潛在慢性肝病的病人應用具有潛在的肝毒性藥物，或者避免被確定為具有發展DILI的遺傳（藥物基因組學和DILI特定生物標志物）或其他風險因素的病人應用肝毒性藥物。對既往出現DILI病人，教育病人導致其DILI的藥物種類，應避免病人再次服用與導致DILI藥物有相同或相似化學成分的其他種類藥物[10]。

3.4 DILI的個體化藥學監護 隨著臨床藥師隊伍的擴大，臨床藥師用藥教育和藥學門診用藥咨詢的工作不斷開展，越來越多藥師可參與到DILI病人的個體化藥學監護中[11-14]。

在藥學服務中建立DILI相關的工作模式[15]，首先建立DILI臨床安全用藥數據庫，內容包括病人的基礎信息、疾病信息、用藥信息和可疑DILI用藥數據庫；其次建立醫-藥-患互動服務模式，依據安全用藥數據庫，醫師與藥師共同探討可疑DILI藥物，實現臨床醫師與臨床藥師的快速協診服務模式[15]，并建議臨床醫師避免選用可疑藥物，如必須用藥，提醒病人定期監測肝功能。上述服務模式可為病人建立個體化的藥物安全使用手冊，可積極的預防DILI的再次發生，提高病人臨床用藥安全。

3.5 DILI用藥教育 用藥教育作為病人教育內容的一部分，側重于提供治療藥物方案信息，可積極推動藥物合理使用，有效促進病人用藥依從性和安全性[16]，是臨床藥師和門診藥師工作中的重要一部分。在美國有33.8%的醫院有藥師對病人進行用藥教育[17]。藥師針對病人的具體用藥，對易發生肝損傷藥物要著重教育。例如鎮痛藥不可自動增加用藥劑量或用藥頻次，而引起用藥劑量過大。對社區老人、學校學生等群體進行正確用藥教育教學，以期從學生開始培養民眾的正確用藥能力[18]。