木村病17 例臨床病理分析

林楠 高寧 蔡菁華 許曼君 陳艷 何巍

木村病(Kimura’s disease, KD)，即嗜酸性淋巴肉芽腫(einophilic lymphogranuloma，ELG)，由1948年日本木村(Kimura)作了較為詳細的報道。KD臨床表現以長期存在并易反復的無痛性頭頸部皮下軟組織腫物為主，多見于唾液腺，是一種病因尚未明確的慢性炎癥性疾病。根據以往報道，該病可發生于任何年齡，男性發病率遠高于女性[1]。KD呈良性病程，但根據既往研究，復發率為44%～62%，放療后仍有11%～17%[2-4]。實驗室檢查提示，KD患者外周血嗜酸粒細胞計數增高，血清IgE水平增高。病理特點是病變中浸潤大量淋巴細胞、嗜酸細胞，形成嗜酸性微膿腫，伴有血管增生反應及不同程度纖維化[5]。

本研究回顧性分析了鄭州大學第一附屬醫院病理科資料庫中2015 年1 月～2018 年8 月最終診斷為KD的17 例臨床病例資料，分析其臨床及病理學特征，并回顧了國內外文獻報道的KD病例，與本組病例進行比較討論，探討其臨床表現、病理變化及兩者間關系，以利于為臨床及病理醫師對KD的診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入2012 年1 月～2018 年8 月鄭州大學第一附屬醫院病理科診斷為KD的患者共17 例，均為男性， 年齡為8～64 歲。納入標準：①根據組織學標準診斷為KD； ②有完整的病史資料記錄和組織蠟塊可供進一步的免疫組化染色和分子檢測。排除標準： ①患者有移植宿主疾病、乙型肝炎或艾滋病毒感染； ②僅有組織學切片而無組織蠟塊可供分析。

1.2 研究方法

采用回顧分析組織病理學切片(HE染色)及免疫組織化學檢測結果，記錄KD的病理學表現和免疫組化特點，對照患者的臨床資料，進行綜合分析。

2 結 果

2.1 臨床特點

17 例KD患者均為男性，年齡為8～64 歲。 6 例(35.3%)發生在頸部， 4 例(23.5%)發生在腮腺， 4 例(23.5%)發生在耳后， 1 例(5.9%)發生在前額， 1 例(5.9%)發生在眶部， 1 例(5.9%)發生在腹股溝。

根據患者外周血常規檢查及免疫球蛋白補體測定，可發現其中有13 例患者(76.5%)嗜酸性粒細胞絕對值高于正常值(>0.5×109/L), 14 例患者(82.4%)嗜酸性粒細胞計數值高于正常值(>5%)， 15 例(88.2%)患者IgE補體定量測定高于正常值(>100 IU/ml)。

2.2 病理學特點

KD病理組織肉眼可見腫物呈不規則形，無明顯包膜形成，切面灰褐色，質韌。本研究中大體上， 14 例實性(82.4%)， 3 例囊實性伴出血(17.6%)， 腫物平均體積約為7.87 cm3， 最大體積60 cm3，發生于頸部。顯微鏡下，皮下軟組織形成結節，累及唾液腺及淋巴結，淋巴組織增生，淋巴濾泡形成，內含生發中心；大量嗜酸性粒細胞浸潤，形成嗜酸性微膿腫，還能見到微小血管增生及組織纖維化。累及腺體者腺泡萎縮，腺體破壞，間質組織內浸潤淋巴細胞及大量嗜酸性粒細胞(圖 1)。

A： 淋巴組織增生； B： 淋巴濾泡形成； C： 嗜酸性粒細胞浸潤形成微膿腫； D： 微小血管增生及組織纖維化

圖1 木村病病理學特點 (HE, ×40)

A: Lymphoid tissue hyperplasia; B: Lymphoid follicular formation; C: Eosinophilic infiltration forming micro abscess; D: Microvascular hyperplasia and tissue fibrosis

Fig 1 Pathological manifestation of KD (HE, ×40)

2.3 免疫表型特點

本研究中， 16 例彌漫強表達CD3/CD20， 13 例表達CD21(FDC)， 12 例表達Bcl-2， 11 例表達CD30， 8 例表達CD1a， 5 例表達CD10， 4 例表達CD15。 核抗原Ki-67增殖指數為5%～90%， 其中高級別轉化區(>50%) 者共計5 例， 較低級別(<50%)者共計12 例。詳細免疫組織化學結果如表 1所示。我們選取了部分患者進行免疫組化原位雜交，如圖 2所示。

3 討 論

3.1 KD臨床特征

KD主要病理變化為血管病變和細胞浸潤，是一種慢性進行性炎性疾病，臨床表現以長期存在無痛性頭頸部皮下軟組織腫物為主，男性患者數量遠多于女性，易于復發，多見于唾液腺，淋巴結亦經常被侵犯，以外周血嗜酸性細胞和血清IgE升高為特征[6]。本病被認為是一種免疫源性疾病，免疫紊亂自始至終伴隨KD發生發展。目前普遍認為KD為良性病變，病程長，治療后易復發，但是不影響長期生存。根據國內外學者研究發現，嗜酸性粒細胞百分比>50%、血IgE水平>10 000 IU/ml，涎腺外多發病灶、病程大于5 年、 雙側發病、病灶直徑大于3 cm、 血嗜酸性粒細胞數>20%，病灶邊界不清與疾病復發有關[3，7-8]。國外學者認為，KD病灶的大小與嗜酸性粒細胞數量有密切相關性，病灶越大，嗜酸性粒細胞計數越高[9-10]。本研究中， 17 例KD患者均為男性，絕大多數發生于頭頸部及唾液腺；外周血常規檢查及免疫球蛋白補體測定也發現，幾乎全部患者嗜酸性粒細胞絕對值、計數值以及IgE補體定量測定高于正常值，與過往研究相符。

3.2 KD組織病理學特征

病理檢查是木村病臨床診斷的金標準。大體上，腫物不規則，無明顯包膜形成，切面灰褐色，質韌。鏡下觀察病變組織中大量淋巴細胞和嗜酸性細胞的浸潤為特征：以淋巴濾泡樣增生為主要特點，淋巴濾泡間可見大量嗜酸性粒細胞浸潤，形成嗜酸性微膿腫；有時也伴有毛細血管增生、血管壁硬化及纖維化[11-12]。本研究中，大體上以實性灰褐色腫物為主，顯微鏡下，病變累及唾液腺及淋巴結，形成淋巴濾泡，內含生發中心浸潤大量嗜酸性粒細胞，形成嗜酸性微膿腫，伴有微小血管增生及組織纖維化。

表 1 木村病患者臨床資料及免疫組織化學檢測結果

圖2 木村病患者免疫組織化學 原位雜交提示EBER(-) (IHC, ×40)

Fig 2 In situ hybridization of immunohistochemistry in KD patients suggests EBER(-) (IHC, ×40)

3.3 KD免疫組化特點

本研究中，16例彌漫強表達CD3/CD20，13例表達CD21(FDC+)，表明T細胞、B細胞、樹突細胞陽性，標示淋巴組織多種細胞存在，通常提示病變良性。 11 例表達CD30，可與霍奇金淋巴瘤相鑒別。其次， 8 例表達CD1a，而CD1a在未成熟樹突狀細胞(DC)表面表達，能介導腫瘤源性的脂質和糖脂抗原向腫瘤特異性的T細胞遞呈，從而促進這些溶細胞性細胞的抗瘤免疫反應的進行[13]。再者， 12 例表達Bcl-2，由Bcl-2基因(即B細胞淋巴瘤/白血病-2基因，一種癌基因)表達，它具有抑制細胞凋亡的作用，國內已有學者證實Bcl-2基因可介導腮腺腺體萎縮[14]。另一方面，核抗原Ki-67增殖指數為5%～90%，其中高級別轉化區(>50%) 者共計5 例，較低級別(<50%)者共計12 例。核抗原Ki-67在KD中表達較高，提示病變細胞增殖多，活躍度高。Deng等[7]認為增殖性抗原Ki-67在KD患者中的表達與其復發相關，且可作為預測復發的有效觀察指標。

3.4 鑒別診斷

血管淋巴樣增生伴嗜酸性粒細胞增多癥(angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia, ALHE)，臨床表現及病理特點與KD有許多相似之處，二者易于混淆，目前大多數學者認為KD與ALHE是兩個單獨的疾病，其中，ALHE病變較為表淺，血管增生顯著，由毛細血管或中等大的血管構成，內皮呈上皮樣改變是其最重要的形態特征[14-15]。而KD多見淋巴濾泡增生、生發中心壞死和嗜酸性微膿腫。另外KD在臨床上易誤診為唾液腺腫瘤，因此，如果觸診及超聲檢查時發現唾液腺腫物邊界不清且活動度差，結合血常規所見嗜酸細胞計數及比例的增加，以及IgE等生化指標異常增高，都應引起重視，考慮KD可能[15-17]。

4 結 論

KD較為少見，雖為良性病變，病程長，但由于其較易復發，故根據KD典型臨床表現、實驗室檢查、組織形態學特點，輔以免疫組化進行早期診斷，對于控制KD病變發展及早期局部復發能起到很大幫助。