腹腔鏡術后促性腺激素釋放激素激動劑、反加療法聯合坤泰膠囊在子宮內膜異位癥中的應用效果

陳關鳳 陸慶春

(廣西醫科大學附屬民族醫院婦產科，南寧市 530001，電子郵箱：651394080@qq.com)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EM)常導致月經不規律、痛經、盆腔疼痛和不孕癥[1-2]。有研究顯示，EM在組織學上雖然表現為良性，但異位的內膜細胞具有局部增生、浸潤、遠處轉移、易復發等類似腫瘤細胞的惡性生物學行為，且經長期演變具有惡變為癌細胞的潛能，因此對患者的生命健康造成較大的威脅[3-5]。近年來，EM發病率逐年上升，在育齡婦女中EM發生率已高達10%～15%[6]，而在慢性盆腔疼痛和不孕癥女性中其發生率更是高達30%～50%[7-8]。目前，保守性腹腔鏡手術是EM的主要治療方法，但保留生育功能的手術治療復發率高，治療效果不理想，因此在術后常用藥物進行鞏固治療[9]。研究表明，促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)可降低促性腺激素分泌，抑制卵巢分泌激素，對EM具有顯著的療效[10]。但采用GnRH-a治療后易導致雌激素水平降低，從而引起骨質丟失、潮熱、性欲降低、卵巢功能減弱等不良反應，使其在臨床應用中受到很大限制[11]。GnRH-a聯合反加療法，在一定程度上可以降低不良反應發生率。而傳統中藥在EM的治療中顯示出了獨特的優勢[12]。故本研究探討GnRH-a、反加療法、坤泰膠囊三者聯合治療腹腔鏡術后EM的臨床療效，以及對患者妊娠結局的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2017年8月我院收治的267例EM患者的臨床資料，其中合并不孕患者114例。納入標準：(1)20～45歲女性，經腹腔鏡手術及病理組織學檢測確診為EM，并行保留卵巢功能或生育功能的手術；(2)根據美國生殖醫學學會(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)制定的分期標準，為Ⅲ～Ⅳ期[13]；(3)具有痛經、性交痛、盆腔痛、不孕、內診時陰道后穹窿觸痛結節等至少1項臨床癥狀；(4)治療前3個月內未服用任何激素類藥物以及含激素類的藥物；(5)患者尿常規、肝腎功能等無明顯的異常；(6)合并不孕癥患者術前排除卵巢功能異常、子宮肌瘤、子宮腺肌病、生殖系統畸形等其他子宮或及宮腔病變，配偶精液檢查無異常；(7)患者均簽署相關知情同意書，且能按時隨診檢查。排除標準：(1)術前長期應用激素類藥物治療者；(2)合并婦科惡性腫瘤，以及有腹部、婦科手術病史者；(3)臨床資料不完整者。術后根據自愿選擇輔助用藥原則，共158例使用GnRH-a以及反加療法治療(對照組)，109例使用GnRH-a、反加療法、坤泰膠囊三者聯合治療(坤泰膠囊組)。兩組患者年齡、病程、病情分期、合并不孕癥比例等差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 治療方法 所有患者均于月經結束后7 d內在全身麻醉下行腹腔鏡手術，術中全面探查盆腹腔，進行ASRM分期；清理盆腔異常，去除異位病灶，分離粘連，基本恢復盆腔解剖結構，保留卵巢，對有生育要求患者術中同時進行輸卵管疏通術。手術結束時，反復沖洗盆腔并用生物凝膠處理防止粘連。對照組患者術后35 d內腹部皮下注射GnRH-a(亮丙瑞林，上海麗珠制藥有限公司，國藥準字H20093852，3.75 mg/支)1支，此后每間隔28 d注射1次，連續注射3個月；同時在注射GnRH-a的第1 天開始給予0.5 mg戊酸雌二醇片(補佳樂，拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字H20093809)口服治療，1次/d，連續用藥3個月。在對照組術后治療基礎上，坤泰膠囊組于腹腔鏡術后第1次月經來潮的第1 天給予6 g坤泰膠囊(貴陽新天藥業股份有限公司，國藥準字Z20000083)口服治療，3 g/次，2次/d，連續用藥3個月。

1.3 觀察指標 (1)疼痛情況。采用疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Score，VAS)評價治療前、治療后3個月月經期痛經、盆腔疼痛程度，分值越高提示疼痛越嚴重[14]。(2)生活質量。采用Quality Metrics公司出版的健康狀況問卷[15]評估患者治療前、治療后3個月生活質量，問卷內容包括心理方面、生理方面、環境方面、社會關系4個大項，總分100分，評分越高表示患者生活質量越好。(3)分別于治療前和治療結束后采靜脈血，采用放射免疫法檢測促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇水平；采用化學發光法檢測糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、抗繆勒氏管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)，檢測相關試劑盒均購自南京比迪生物科技有限公司，操作過程嚴格按照檢測試劑盒說明書進行。(4)療效。治療結束后評價臨床療效[16]，其中完全緩解指患者臨床癥狀完全消失，未見陽性體征，盆腔異位病灶消失，盆腔觸痛感消失；部分緩解指臨床癥狀明顯改善，未見陽性體征，盆腔未見包塊或包塊明顯縮小，盆腔觸痛感明顯減輕；未緩解指癥狀及陽性體征無改善；總有效率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%。(5)不良反應。觀察治療期間患者不良反應發生情況，包括頭暈、乏力、骨痛、潮熱盜汗、失眠、情緒波動、陰道干澀等。(6)自然妊娠率。采用子宮內膜異位癥生育指數(endometriosis fertility index，EFI)評分系統分析治療后0～6個月、6～12個月間合并不孕患者的自然妊娠率。(7)復發情況。所有患者治療結束后隨訪1年，隨訪方式為定期門診隨訪結合電話隨訪。復發指完全緩解患者再出現疼痛或出現新的異位病灶；

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后VSA評分及生活質量評分比較 治療前，兩組患者VAS 評分和生活質量評分差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者VAS 評分較治療前下降，生活質量評分較治療前升高，且坤泰膠囊組VSA評分低于對照組，而生活質量評分高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后VSA評分及生活質量總評分比較(x±s，分)

2.2 兩組患者治療前后血清CA125及AMH水平比較 治療前，兩組患者血清CA125和AMH水平差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清CA125和AMH水平均較治療前下降，且坤泰膠囊組CA125水平低于坤泰膠囊組(均P<0.05)，但兩組AMH水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清CA125及AMH水平比較(x±s)

2.3 兩組患者治療前后性激素水平比較 治療前，兩組患者血清FSH、LH 和雌二醇水平比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清FSH、LH和雌二醇水平較治療前下降，而坤泰膠囊組雌二醇水平高于對照組(均P<0.05)，兩組FSH、LH水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后性激素水平比較(x±s)

2.4 兩組患者不良反應發生率比較 治療期間， 坤泰膠囊組患者頭暈、潮熱盜汗和失眠率均低于對照組(均P<0.05)，兩組患者乏力、骨痛、情緒波動、陰道干澀發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應發生率比較[n(%)]

2.5 兩組患者臨床療效及復發率比較 兩組患者治療結束后總有效率、療效、1年復發率差異均無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者療效及復發率比較[n(%)]

2.6 合并不孕癥患者妊娠情況比較 兩組患者術后EFI評分差異無統計學意義(χ2=0.087，P=0.957)。在EFI 評分為9～10分的患者中，坤泰膠囊組治療后6～12個月妊娠率高于對照組(χ2=5.488，P=0.032)，且高于組內EFI 評分為5～8和0～4分的患者(χ2=9.546、6.748，P=0.002、0.022)。 坤泰膠囊組患者治療后0～6個月總妊娠率高于對照組(χ2=3.541，P=0.048)，但兩組治療后6～12個月期間總妊娠率差異無統計學意義(χ2=0.080，P=0.777)。見表7。

表7 兩組患者術后妊娠情況比較[n(%)]

3 討 論

EM是常見的婦科疾病，雖然形態學上呈良性改變，但卻具有侵襲、轉移和復發等類似惡性腫瘤的生物學行為，且此類患者不孕癥發生率高，身心健康及生活質量受到嚴重影響[3-5]。EM屬于激素依賴性疾病，其發病機制目前尚未完全明確。有研究表明，該病的發生與經血逆流種植后導致盆腔結構受到內異病灶持續性浸潤生長，以及雌激素、孕激素誘導的病灶周期性出血、吸收、纖維化，正常組織遭受破壞，周圍組織炎癥和水腫反應加劇、粘連、形成瘢痕，導致局部結構活動受限、組織淤血有關[17-18]。腹腔鏡手術是治療EM的主要方法，可有效地改善患者臨床癥狀，并可提高合并不孕癥患者的妊娠率[19-20]。但單純的保守性手術難以徹底根除病灶，術后容易復發，因此術后常輔以藥物維持治療以減滅病灶、控制疼痛、推遲或預防復發[21-22]。

GnRH-a是目前臨床上治療EM的首選藥物。亮丙瑞林為GnRH-a類藥物，能與促性腺激素釋放激素受體結合，抑制垂體生成和釋放促性腺激素，進而使體內雌激素生成減少，使得雌激素對子宮內膜異位病灶的刺激作用減弱，從而使異位子宮內膜萎縮，達到疾病治療的目的[22-23]。但應用亮丙瑞林治療期間患者容易出現失眠、頭暈、乏力、潮熱等不良反應，并且術后單純應用時間越長，患者發生低雌激素癥狀和骨質流失等不良反應的概率越高。而亮丙瑞林聯合雌激素反向添加治療，可在保證亮丙瑞林療效的前體下，盡可能避免藥物產生的不良反應，但其治療效果并不盡如人意。

傳統中醫認為EM屬于“痛經”“癥瘕”“不孕”等范疇，腎虛和血瘀是其主要病機。先天不足、后天失養、過度疲勞或久病不愈、外邪侵襲而導致離經之血日久滯留，瘀血阻滯，阻滯經脈，至氣郁不達，久之腎氣受損，腎虛加重導致[24-25]。因此，中醫治療EM常以益氣補虛、活血化瘀為主要原則。有研究表明，活血化瘀中藥可有效促進內膜異位細胞的消亡、消退[26]。現代的藥理研究也證實，活血化瘀的藥方能有效擴張病灶周圍血管，改善機體微環境，調節機體的免疫功能，改善盆腔微環境，提高妊娠率[5]。坤泰膠囊是由熟地黃、黃芩、阿膠、黃連、白芍、茯苓和阿膠等藥材制成的純中藥制劑，有活血化瘀、滋陰清熱、安神除煩等功效。有研究顯示，坤泰膠囊具有類激素樣作用，能通過調節下丘腦-垂體-卵巢軸，促進卵泡和子宮的發育，增加卵巢重量，改善子宮功能，提高患者體內雌二醇及促卵泡激素等水平，與常規的EM治療用藥聯合使用，可以提高療效并減輕患者的圍絕經期癥狀，提高受孕率，改善妊娠結局[27]。

研究表明，CA125水平與痛經及EM的嚴重程度呈正相關，血清中的CA125水平降低，炎癥反應會減輕，產生的繼發性痛經和相關異位癥病變也減輕[28-29]。本研究結果顯示，治療后坤泰膠囊組VSA評分及CA125水平低于對照組，生活質量評分高于對照組(P<0.05)，提示坤泰膠囊可更好地改善EM患者炎癥和疼痛癥狀，提高其生活質量。此外，兩組患者療效及治療總有效率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，提示坤泰膠囊不會影響GnRH-a療效，還可能會從多靶點、多方面與西藥發揮協同作用，從不同機制上發揮藥效，改善和鞏固整體療效，但具體機制還有待研究。

有學者指出，將雌激素控制在一定閾值窗口時，既不會刺激內膜異位癥病灶生長，也可最大程度預防低雌激素引起的不良反應[30]。本研究結果顯示，兩組患者治療后FSH、LH、雌二醇水平均較治療前下降，并且坤泰膠囊組雌二醇高于對照組；同時用藥期間坤泰膠囊組部分不良反應發生率低于對照組(均P<0.05)，但兩組患者治療后1年復發率差異無統計學意義(P>0.05)，這提示坤泰膠囊可使雌二醇水平維持于窗口期內，從而不僅可減少長期應用GnRH-a引起的圍絕經期癥狀，且不增加EM的復發。

不孕癥是EM的常見并發癥，關于腹腔鏡術后聯合用藥治療是否能有效地改善EM合并不孕癥的妊娠結局仍存在爭議。而手術治療可能不同程度地降低卵巢儲備功能，降低患者生育能力[31]。本研究中EM患者術后AMH水平較術前下降，提示手術對卵巢的準備功能產生影響。子宮內膜容受性降低也是EM不孕的主要原因。有研究顯示，坤泰膠囊有營養子宮的作用，能提高子宮內膜容受性[32]。本研究中，B 組治療后0～6個月內的妊娠率高于對照組(P<0.05)，提示坤泰膠囊、GnRH-a、反加療法聯合治療可有效改善EM子宮內膜容受性，有助于提高不孕患者妊娠率。有研究顯示，EFI評分與EM不孕患者腹腔鏡術后自然妊娠率呈正相關，能較準確評估和預測EM不孕患者的妊娠結局[33-34]，在本研究中， EFI評分高的患者，妊娠率相對較高，與上述文獻報告結果相似，提示EM合并不孕患者治療后妊娠概率與治療方法有關外可能還與EFI評分有關，但其相關性還需進一步研究以驗證。

綜上所述，腹腔鏡術后在GnRH-a聯合反加療法的基礎上，應用坤泰膠囊治療EM，可更有效地減輕患者疼痛，提高生活質量，并且改善子宮內膜容受性以提高合并不孕癥患者的自然妊娠率，同時維持雌激素水平而降低GnRH-a所致的不良反應，值得臨床推廣。