基于腸道微生態及“腸-腎軸”理論探討慢性腎臟病從脾論治機理

張小娟，蔣珍秀，董娜

基于腸道微生態及“腸-腎軸”理論探討慢性腎臟病從脾論治機理

張小娟1，蔣珍秀2，董娜3

1.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000

本文以腸道微生態及“腸-腎軸”理論為基礎，通過分析腸道菌群與慢性腎臟病發病的關系，追溯中醫學腎病治脾之理論淵源，從慢性腎臟病與腸道菌群、脾虛與腸道菌群，以及腎病治脾的理論根源、現代研究、臨床應用方面闡述慢性腎臟病從脾論治的重要性，為慢性腎臟病的臨床防治開拓新思路，提供新的治療途徑。

慢性腎臟病；腸道微生態；腸-腎軸；脾

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是腎臟結構改變或功能損害性疾病。其發病與腸道菌群平衡狀態間有緊密聯系，CKD患者存在腸道微生態失調，并誘導CKD進展及并發癥的出現。中醫認為脾腎關系密切，腎病治脾思想為CKD從脾論治提供了理論依據。筆者基于腸道微生態探討CKD從脾論治，為相關治療提供參考。

1 慢性腎臟病與腸道菌群

1.1 腸源性尿毒癥毒素合成

硫酸吲哚酚（IS）、硫酸對甲酚（PCS）及氧化三甲胺等是重要的腸源性尿毒癥毒素，而CKD患者體內腸源性尿毒癥毒素生成增加。在腸道菌群失調狀態下，菌群發生改變，代謝產物不易排出體外，有益菌減少，腸道黏膜屏障因病原菌及毒素數量的增加而受到損害，腸壁通透性增加，導致細菌和毒素移位，而腸源性尿毒癥毒素的聚集又進一步加重腸道菌群紊亂，促進致病菌生長，從而形成惡性循環。研究表明，終末期腎臟病患者腸道菌群中含有促進IS和PCS合成酶的細菌顯著擴增，腸道微生物代謝的變化導致尿毒癥毒性和炎癥的發生，加快腎功能減退[1]。

1.2 免疫炎癥反應

CKD患者腎臟功能受損，代謝廢物未經腎臟完全排出，體內蓄積的細菌及毒素破壞腸道黏膜屏障，腸道通透性增加，病原菌及毒素移位入血，單核巨噬細胞系統被激活，大量細胞因子、炎癥因子、氧自由基等細胞有毒物質釋放，再次加重腸黏膜屏障本身的炎性損傷；而細菌和內毒素在氧化應激狀態下又發生移位現象，形成腸腎二者之間的惡性循環[2]。這也是“腸-腎軸”概念的核心觀點。

1.3 代謝紊亂與內毒素產生

脂多糖又稱內毒素，是一種具有多種生物活性的致病原，是革蘭氏陰性菌死亡裂解后釋放的產物，與感染、休克及器官損害存在密切關系。相關研究顯示，CKD患者血漿內毒素水平明顯高于正常人，高內毒素血癥可能是CKD發生發展的因素之一，與患者營養狀態可能存在一定關系[3]。腸道菌群失調，腸道定植抗力下降及腸道上皮通透性增加，脂多糖移位入血，并通過脂多糖結合蛋白和CD14系統，介導作用于單核細胞和中性粒細胞，誘導細胞分泌與釋放多種細胞因子和炎性物質[4-6]，引起腎臟組織細胞的損傷，加重腎功能損害。研究表明，益生菌制劑可顯著降低CKD患者體內內毒素及白細胞介素（IL）-6等炎癥因子水平，延緩病情進展[7]。

2 脾虛與腸道菌群的關系

脾居中焦，為人體氣血生化之源，傳輸水谷精微濡養全身，故有“內傷脾胃，百病由生”之說，表明脾與人體營養狀況及免疫功能密切相關。脾虛與腸道菌群失調密切相關。

2.1 “脾”與機體代謝

脾為后天之本，氣血生化之源，主運化升清，為五臟提供營養物質。中醫學“脾”的生理功能涵蓋消化吸收、營養代謝、免疫調節及內分泌等多系統功能。腸道菌群對人體營養代謝、免疫調節功能的影響，與中醫“脾”的正常生理作用有相對應之處，這種代謝與免疫功能很可能就是脾生理功能的生物學基礎之一[8]。脾的生理功能異常，消化道菌群發生改變，腸道菌群中起重要生理作用的優勢菌雙歧桿菌數量下降，利于致病菌、產氣菌種屬及數量增加，出現以腹脹、泄瀉、不欲飲食等為表現的脾虛癥狀。益生菌減少，致病菌增加，二者競爭結合在腸道黏膜，使局部產生炎癥反應，破壞腸道免疫屏障，最終腸道微生態失去平衡，人體抵御病邪的能力受損。同時腸道屏障功能受損，腸道通透性增高，內毒素及致病菌移位入血，進入血液循環，引起促炎性細胞因子的表達，更多炎癥因子的釋放和炎癥細胞的募集，遂致濁毒病邪蓄積體內，進一步加重疾病，形成脾虛與腸道菌群失調之間的惡性循環。因此，對腸道菌群與脾之間關系的探討不僅可以豐富和完善脾生理功能的本質，更為脾虛證檢驗標準化研究提供依據。

吳秀等[9]造模脾虛型小鼠，觀察其腸道菌群變化及中藥四君子湯對腸道菌群的調節作用，研究發現，模型小鼠腸道細菌的定植抗力B/E（雙歧桿菌/大腸桿菌）明顯下降，外周血白細胞數及腸道sIgA含量明顯降低，表明脾虛小鼠腸道菌群發生紊亂，免疫功能下降。而經健脾益氣的代表方四君子湯治療后，菌群與免疫指標改善，接近正常水平。劉崇海等[10]使用抗生素建立腸道菌群失調小鼠模型，發現模型小鼠腸道內雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌明顯減少，其脾指數、遲發型變態反應等免疫功能指標均有所下降，小鼠免疫功能降低，脾臟Toll樣受體2、4基因水平降低，提示腸道菌群失調可影響脾臟功能，脾虛證與腸道菌群失衡存在相關性。腸道菌群失調不僅加重脾虛，隨著致病菌及內毒素的移位、入血，激活機體免疫系統產生過多細胞因子、炎癥因子、氧自由基等細胞毒性物質，遂致濁毒、痰濕、瘀血等有形實邪蘊積體內，化生毒邪，隨經絡入腎，損傷腎臟，從而加速腎臟功能受損，出現一系列病理變化[10]。

2.2 “脾”與機體免疫

正常人體腸道內菌群種類繁多且數量巨大，由此構成人體微生態系統。正常情況下，菌群通過相互作用而保持腸道微生態的平衡，包括腸道的傳輸和營養代謝、抵抗病原微生物入侵及調節機體免疫等功能?！皟葌⑽福俨∮缮?，脾與機體的免疫功能密切相關，而免疫系統與免疫功能的改變是脾虛證本質研究的重要內容之一[11]。腸道菌群作為人體重要的“免疫器官”，是人體抵御疾病的第一道屏障，與機體免疫之間有著緊密聯系。腸道黏液層是免疫系統與外界主要屏障，腸道菌群和黏膜功能正常時，腸道免疫屏障能對來自黏膜表面的各種抗原作出正確反應，一旦腸道菌群和腸道免疫平衡被打破，腸道免疫就失去對正常菌群某些抗原的耐受，誘發疾病產生。可見，腸道菌群在機體免疫功能方面與中醫“脾”有密切聯系，從腸道微生態探索脾虛證本質具有重要意義。

3 腎病治脾

3.1 理論依據

《素問?玉機真臟論篇》有“脾為孤臟，中央土以灌四旁”，脾居中焦，五行屬土，為人體氣血生化之源，屬“后天之本”；《素問?六節藏象論篇》“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”，腎藏先天之精，為“先天之本”。脾腎兩臟在生理功能上相互關聯，脾運化功能有賴于腎陽溫煦，腎之封藏須賴水谷精微不斷充養。病理上二者相互影響，若脾氣虛弱，未能化生氣血，則腎無以充養，封藏失司；若脾運化失職，則水濕停運，日久損及腎陽，影響腎蒸化水液的功能，導致脾腎兩虛證，即脾病及腎。若腎陽虛衰，則脾失于溫煦，不能運化三焦水濕，或腎不主水，腎水泛濫，傷及脾土，形成脾腎兩虛之證，即腎病及脾。

《素問?五臟生成篇》“腎之合骨也，其榮發也，其主脾也”說明脾對腎在生理上的重要作用。后世醫家對脾腎相互關系進一步發揮，《景岳全書》云：“脾為土臟，灌溉四旁，是以五臟中皆有脾氣，而脾胃中亦有五臟之氣，此其互為相使，有可分而不可分者在焉，故善治脾者，能調五臟，即所以治脾胃也?！笨梢娔I病從脾而治的必要性。

CKD屬中醫學“虛勞”“水腫”“關格”及“溺毒”等范疇，病位主要在脾腎，基本病機為本虛標實，本虛為脾腎虧虛，標實乃腎功能下降所致代謝產物（濕、濁、毒等）蓄積，進而導致致病菌及內毒素的生成，破壞黏膜屏障，移位入血，即為“濕、濁、瘀”互結[12]，影響腎功能，因此，泄濁化濕是CKD治療的重要手段，而這又與脾主運化功能緊密相關。腸道疾病損傷腎臟功能，腎臟疾病影響腸道功能，構成“腸-腎軸”，即脾病及腎，腎病及脾，終致脾腎兩虛[13]。研究表明，臨床采用調理脾胃、化濕泄濁法治療CKD效果滿意[14]。有學者認為，CKD基本病機是脾氣虛弱，致機體免疫功能失調，從而誘發其異常免疫反應，并主張在疾病進展各階段都應從脾論治，強調健脾是不可忽略的基本環節[15]。張雪梅根據多年臨床經驗，在治療CKD時從調理脾胃的角度出發，恢復中焦脾胃運化及升清降濁的生理功能，以后天滋養先天，助元氣恢復，達到脾腎同補的目的[16]。

3.2 現代研究

CKD狀態下腸道微生態的改變，從中醫臟腑而言主要涉及脾胃，腸腎關聯從中醫可以理解為脾腎相關[17]。根據現代醫學，慢性腎功能衰竭患者的腎臟代謝能力下降，代謝產物在體內蓄積，血液中代謝產物濃度升高，腸道黏膜屏障被蓄積的代謝產物通過腸壁血管的吸收而破壞，在腸腔內呈現高代謝產物水平狀態，腸道菌群發生紊亂，能夠產生尿毒素的條件致病菌增殖加劇腸源性尿毒素在血液中蓄積，進一步損害腎臟功能，形成腸腎二者之間的惡性循環[17-18]。

3.3 臨床應用

近年來研究提示，健脾益氣類中藥及復方制劑與微生態制劑有類似作用，對于調節腸道微生態平衡有明顯作用。中醫藥基于“腸-腎軸”理論，將中醫健脾類中藥或方劑應用于腸道微生態調節及CKD治療，效果顯著。對CKD患者給予微生態制劑及灌腸療法等治療，能夠有效調節CKD患者腸道菌群的平衡，促進腸道黏膜屏障的修復，減輕炎癥反應，保護腎功能。健脾類中藥或方劑與微生態制劑有相似作用，可有效調節腸道菌群的平衡。

3.3.1 微生態制劑

微生態制劑是包括益生菌、益生元和合成元等種類的調節劑，具有調節腸道菌群平衡、調控人體免疫功能、修復腸道黏膜、維持正常新陳代謝等作用。研究顯示，對CKD患者給予補充微生態制劑治療，在改善患者腸道菌群紊亂狀態的同時，可有效促進腸道內毒素的排泄，尿素氮含量降低，延緩腎功能下降，改善患者臨床癥狀[19]。一項評估益生菌治療慢性腎病患者炎癥反應情況的隨機雙盲試驗研究發現，口服雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌6個月后，腹膜透析患者血清中內毒素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6和IL-5等促炎因子水平顯著降低，而IL-10等抗炎因子水平顯著升高，且益生菌對殘留腎功能也有一定的保護作用[20]。臨床評估合生元對CKD患者腸道菌群及血清中IS和PCS濃度改變研究表明，合生元可顯著降低PCS濃度[21]。某些益生菌、益生元在減少IS及PCS等尿毒癥毒素水平的同時，減少炎癥介質的釋放，減輕黏膜屏障損害，從而改善CKD患者內毒素血癥[22-23]。而健脾益氣類中藥，如黃芪能促進雙歧桿菌的生長，發揮生物拮抗作用[24]。研究顯示，日本漢方制劑大黃甘草湯（濃縮顆粒TJ-84）通過調節腎功能衰竭模型大鼠體內腸道菌群，不僅使其腸道屏障功能得以修復，而且在腎功能指標與免疫功能恢復方面起到相應作用[25]。這與微生態制劑調節腸道菌群的平衡、調控人體免疫、修復腸道黏膜等功能類似。

3.3.2 灌腸療法

灌腸療法是通過結腸給藥途徑，達到刺激腸道蠕動、稀釋腸內毒物、促進毒素排泄等治療目的。以大黃為主的中藥灌腸療法在臨床得到較廣泛應用，且治療效果得到證實。大黃具有清熱泄濁之功效。研究表明，大黃通過增加胃腸蠕動促進CKD患者血尿素氮等內毒素的排泄，改善尿毒素中毒癥狀，抑制殘余腎功能的惡化，同時可抑制細菌與毒素移位入血，保護腸道黏膜屏障，對胃腸功能的恢復起到重要作用，其延緩CKD進展的機制可能是通過恢復腸道功能實現[26-27]。賀海東等[28]觀察固本瀉濁方結腸透析對2～3期CKD患者炎性指標的影響，檢測患者血漿C反應蛋白、TNF-α及IL-6等炎性指標均有明顯下降，且營養狀況得到改善。

4 小結

綜上所述，CKD、腸道菌群及脾三者間緊密關聯。腸道菌群紊亂可通過促進腸源性尿毒癥毒素合成、免疫炎性反應發生及營養代謝紊亂等對CKD產生影響。而益氣健脾類中藥可顯著抑制毒素合成、炎性反應，調整代謝紊亂狀態，促進腸道有益菌的生長，在恢復腸道微生態中具有重要作用。腸道微生態的調整對腎功能改善、CKD患者生存及預后起到重要作用。因此，從脾論治CKD既符合中醫理論，也符合腸道菌群及其代謝的機制，開拓治療慢性腎臟病的中西醫結合新視角。

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Discussion on the Mechanism of Treating Chronic Kidney Disease from Spleen Based on Intestinal Microecology and “Intestinal-kidney Axis” Theory

ZHANG Xiaojuan1, JIANG Zhenxiu2, DONG Na3

Based on the intestinal microecology and “intestinal-kidney axis” theory, this article traced the theoretical origin of TCM for treating kidney disease from spleen by analyzing the relationship between intestinal flora and the pathogenesis of chronic kidney disease. It expounded the importance of chronic kidney disease treated from spleen from the aspects of chronic kidney disease and intestinal flora, spleen deficiency and intestinal flora, as well as the theoretical origins of treating kidney diseases from spleen, modern research and clinical application, with the purpose to open up new ideas for the clinical prevention and treatment of chronic kidney disease and provide new treatment approaches.

chronic kidney disease; intestinal microecology; intestinal-kidney axis; spleen

R272.969.2

A

1005-5304(2020)06-0014-04

10.3969/j.issn.1005-5304.201903372

甘肅省青年科技基金計劃項目（1606RJYA233）

（2019-03-28）

（2019-12-29；編輯：梅智勝）