基于網絡藥理學的黃芪-山藥藥對治療2型糖尿病作用機制研究

陳晶，邵先明，侯志濤

基于網絡藥理學的黃芪-山藥藥對治療2型糖尿病作用機制研究

陳晶，邵先明，侯志濤

黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040

采用網絡藥理學方法探討黃芪-山藥藥對治療2型糖尿病的作用機制。使用中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）篩選黃芪-山藥藥對活性成分，通過Uniprot數據庫獲得活性成分可能作用靶點，利用CTD數據庫獲得2型糖尿病作用靶點，通過基因注釋工具Matescape分析黃芪-山藥藥對治療2型糖尿病的分子機制。篩選出黃芪-山藥藥對活性成分26個，預測獲得與2型糖尿病相關靶點223個，蛋白相互作用網絡篩選出關鍵靶點41個。黃芪-山藥藥對治療2型糖尿病的關鍵靶點MAPK1、PTGS2、NCOA2、PTGS1主要與細胞增殖、分化、凋亡、炎癥等生物學過程有關，可以作用于糖尿病并發癥中AGE-RAGE信號通路、內分泌耐藥性、IL-17信號通路、雌激素信號通路中的關鍵靶點。黃芪-山藥藥對通過細胞增殖、分化、凋亡、炎癥機制對2型糖尿病起到直接或間接治療作用。

黃芪-山藥；2型糖尿病；網絡藥理學；作用機制

黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，味甘，性微溫，歸肺、脾經，具有益氣升陽、固表止汗、利水消腫、托毒排膿功效，臨床常用于治療氣虛乏力、表虛自汗、氣虛水腫、內熱消渴等[1]302。山藥為薯蕷科植物薯蕷的干燥根莖，味甘，性平，歸肺、脾、腎經，功效補脾益胃、益肺生津、固腎澀精，臨床常用于脾虛食少、肺虛咳嗽、腎虛遺精、虛熱消渴等[1]28。2型糖尿病（T2DM）是臨床常見代謝性疾病，屬中醫學“消渴”范疇。黃芪補氣，山藥養陰，二者合用氣陰雙補。《醫學衷中參西錄》玉液湯以黃芪、山藥為君治療消渴，適用于口渴引飲、困倦氣短、脈虛細無力等證。黃芪-山藥藥對廣泛用于臨床治療T2DM，但其有效成分和作用機制尚不明確。

中醫藥治療疾病具有多組分、多靶點、多通路、多生物學過程、協同調控的特點，這也是傳統實驗藥理學研究面臨的難題。網絡藥理學作為中藥研究的學科前沿，能夠從整體探求中藥與疾病的關聯，通過藥物活性成分-靶點-疾病相互作用網絡，反映中藥多成分-多靶點的作用關系，符合中醫整體觀念。為深入探討黃芪-山藥藥對治療T2DM的作用機制，本研究運用網絡藥理學方法對黃芪-山藥主要活性成分進行篩選，并對活性成分作用的靶點進行預測，分析關鍵靶點及通路，為黃芪-山藥藥對治療T2DM基礎研究提供生物信息分析基礎。

1 資料與方法

1.1 藥物活性成分收集及靶點預測

通過中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP，http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）檢索黃芪、山藥相關的活性成分。類藥性（DL）被廣泛應用于評價藥物先導化合物能否成藥；口服藥物的吸收主要通過小腸上皮細胞，小腸上皮細胞藥物滲透性（Caco-2）是口服生物利用度（OB）的重要影響因素。采用文獻[2]建立的OBioavail1.1、PrecaCO2模型和基于最小二乘判別法的BBB計算及預測模型，計算所得化學成分的OB、Caco-2、DL，選取同時滿足OB≥30%、Caco-2≥-0.4、DL≥0.18并去除無明確作用靶點的成分作為活性成分。將活性成分對應的預測靶點導入Uniprot數據庫（https://www.uniprot.org/），獲取人源基因。

1.2 疾病相關靶點蛋白搜集

CTD（http://ctdbase.org/）是一個強大的提供關于化學成分-基因/蛋白質相互作用、化學成分-疾病和基因-疾病關系的人工管理信息數據庫。以“diabetes mellitus”為關鍵詞進行搜索，選取“Diabetes Mellitus，Type 2”后搜集與T2DM相關的蛋白。

1.3 疾病治療靶點預測

通過Venny2.1.0在線軟件（http://bioinfogp.cnb. csic.es/tools/venny/index.html）獲得藥物活性成分作用靶點與疾病相關靶點的交集，交集靶點可能是黃芪-山藥治療T2DM潛在作用靶點。通過Cytoscape3.7.1構建藥物活性成分-潛在靶點網絡，更為系統地分析黃芪-山藥治療T2DM的潛在靶點。

1.4 蛋白相互作用網絡構建

將交集靶點蛋白輸入String11.0數據庫（https://string-db.org/）進行檢索，設置選取最高置信度0.90的蛋白相互作用（PPI）關系數據，將其導入Cytoscape3.7.1，構建黃芪-山藥藥對治療T2DM的PPI網絡圖。

1.5 生物通路富集分析

為說明黃芪-山藥藥對治療T2DM的潛在靶點在信號通路中的作用，采用基因注釋工具Metascape（http://metascape.org）對PPI網絡篩選出的關鍵靶點進行生物通路富集分析。分析主要生物通路，探討黃芪-山藥藥對治療T2DM可能的作用機制。

2 結果

2.1 黃芪-山藥活性成分、潛在靶點及活性成分-預測靶點網絡

檢索獲得158個化合物，其中黃芪87個、山藥71個，按OB≥30%、Caco-2≥-0.4、DL≥0.18篩選，并去除數據庫中沒有預測靶點的活性成分，共獲得活性成分26個，其中黃芪14個、山藥12個，見表1。

2.2 2型糖尿病相關靶點蛋白及黃芪-山藥活性成分-靶點網絡

通過CTD數據庫檢索出T2DM相關靶點26 705個，與藥物活性成分靶點取交集后得到黃芪-山藥藥對治療T2DM預測靶點223個。黃芪-山藥藥對治療T2DM活性成分-潛在靶點網絡見圖1。該網絡中包含250個節點，其中活性成分節點26個，靶點蛋白節點224個，成分與靶點之間存在583條相互作用連線。深入分析該網絡，活性成分平均節點度為22.5，大于平均節點度的活性成分有8個，分別為來自黃芪的檞皮素（quercetin）、山柰酚（kaempferol）、7-O-甲基異戊醇（7-O-methyl isomucronulatol）、芒柄花黃素（formononetin）、異鼠李素（isorhamnetin）、3,9-di-O-美迪紫檀素（3,9-di-O-methylnissolin）和來自山藥的豆甾醇（Stigmasterol）、海風藤酮（Kadsurenone）。靶點蛋白平均節點度為4.642 857 143，大于平均節點度的靶點蛋白有37個，分別為PTGS2、NCOA2、PTGS1、HSP90AB1、PRSS1、CAM、RXRA、PGR、NOS2、CHRM1、SCN5A、DPP4、ADRA1B、GABRA1、PPARG、F2、ADRB2、AR、ESR2、PDE3A、NOS3、CHRM3、PRKACA、ACHE、ESR1、NCOA1、TOP2、CDK2、CHEK1、CHRM2、GSK3B、PIM1、CCNA2、F7、MAOB、ADRA1D、F10，見表2。提示以上成分及靶點在黃芪-山藥藥對治療T2DM機制中發揮重要作用。

表1 黃芪-山藥藥對活性成分基本信息

分子編號化合物OB/%Caco-2DL度值來源 MOL000098檞皮素（quercetin）46.430.050.28149黃芪 MOL000422山柰酚（kaempferol）41.880.260.24 62黃芪 MOL0003787-O-甲基異戊醇（7-O-methylisomucronulatol）74.691.080.30 45黃芪 MOL000392芒柄花黃素（formononetin）69.670.780.21 38黃芪 MOL000354異鼠李素（isorhamnetin）49.600.310.31 36黃芪 MOL000449豆甾醇（Stigmasterol）43.831.440.76 31山藥 MOL000322海風藤酮（Kadsurenone）54.720.820.38 27山藥 MOL0003713,9-di-O-美迪紫檀素（3,9-di-O-methylnissolin）53.741.180.48 23黃芪 MOL000296常春藤皂苷元（hederagenin）36.911.320.75 22黃芪 MOL000417毛蕊異黃酮（Calycosin）47.750.520.24 22黃芪 MOL000380(6aR,11aR)-9,10-二甲氧基-6a,11a-二氫-6H-苯基呋喃[3,2-c]鉻-3-ol （(6aR,11aR)-9,10-dimethoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofurano[3,2-c]chromen-3-ol）64.260.930.42 22黃芪 MOL005430山蒟酮C（hancinone C）59.050.740.39 22山藥 MOL000546薯蕷皂苷元（diosgenin）80.880.820.81 16山藥 MOL000239梔子醇（Jaranol）50.830.610.29 13黃芪 MOL005465AIDS18090745.330.730.77 13山藥 MOL001559蓽茇明寧堿（piperlonguminine）30.710.950.18 11山藥 MOL005440異巖藻甾醇（Isofucosterol）43.781.360.76 9山藥 MOL000387聯苯雙酯（Bifendate）31.100.150.67 7黃芪 MOL0004421,7-二羥基-3,9-二甲氧基紫檀烯（1,7-Dihydroxy-3,9-dimethoxy pterocarpene）39.050.890.48 4黃芪 MOL001736(-)-花旗松素（(-)-taxifolin）60.51-0.240.27 4山藥 MOL000953CLR37.871.430.68 3山藥 MOL005458地塞米松C_qt（Dioscoreside C_qt）36.380.390.87 2山藥 MOL000033(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R,5S)-5-丙烷-2-yloctan-2-yl]- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊烯[a]菲-3-ol （(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R,5S)-5-propan-2-yloctan-2- yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol）36.231.450.78 1黃芪 MOL000211丁子香萜（Mairin）55.380.730.78 1黃芪 MOL00543524-甲基膽堿-5-烯-3belta-O-吡喃葡糖苷_qt （24-Methylcholest-5-enyl-3belta-O-glucopyranoside_qt）37.581.330.72 1山藥 MOL005438油菜甾醇（campesterol）37.581.340.71 1山藥

注：紅色表示黃芪活性成分，綠色表示山藥活性成分，黃色表示預測靶點，節點大小與度值成正比

表2 與T2DM相關的黃芪-山藥藥對活性成分潛在靶點

基因名稱蛋白名稱度值 Prostaglandin G/H synthase 2前列腺素G/H合成酶2（PTGS2）18 Nuclear receptor coactivator 2核受體輔激活劑2（NCOA2）16 Prostaglandin G/H synthase 1前列腺素G/H合成酶1（PTGS1）14 Heat shock protein HSP 90熱休克蛋白HSP 90（HSP90AB1）13 Trypsin-1胰蛋白酶-1（PRSS1）12 Retinoic acid receptor RXR-alpha維甲酸受體Rxr-α（RXRA）11 Calmodulin鈣調蛋白（CAM）11 Progesterone receptor孕激素受體（PGR）10 Muscarinic acetylcholine receptor M1毒蕈堿乙酰膽堿受體M1（CHRM1）10 Nitric oxide synthase，inducible一氧化氮合酶-2型（NOS2）10 Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-1γ-氨基丁酸受體亞基α-1（GABRA1） 9 Beta-2 adrenergic receptorβ-2腎上腺素能受體（ADRB2） 9 Sodium channel protein type 5 subunit alpha鈉通道蛋白5型亞基α（SCN5A） 9 Thrombin凝血酶（F2） 9 Dipeptidyl peptidase Ⅳ二肽基肽酶Ⅳ（DPP4） 9 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARG） 9 Alpha-1B adrenergic receptorα-1b腎上腺素能受體（ADRA1B） 9 Nitric-oxide synthase，endothelial一氧化氮合酶-3型（NOS3） 8 Androgen receptor雄激素受體（AR） 8 CGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase ACGMP抑制3’,5’-環磷酸二酯酶A（PDE3A） 8 Estrogen receptor beta雌激素受體β（ESR2） 8 mRNA of PKA Catalytic Subunit C-alphaPKA催化亞基c-α的mRNA（PRKACA） 7 Acetylcholinesterase乙酰膽堿酯酶（ACHE） 7 Muscarinic acetylcholine receptor M3毒蕈堿乙酰膽堿受體M3（CHRM3） 7 DNA topoisomerase 2-alphaDNA拓撲異構酶2-α（TOP2） 6 Nuclear receptor coactivator 1核受體輔活化子1（NCOA1） 6 Estrogen receptor雌激素受體（ESR1） 6 Amine oxidase [flavin-containing] B胺氧化酶[含黃素]B（MAOB） 5 Coagulation factor Xa凝血因子Xa（F10） 5 Coagulation factor Ⅶ凝血因子Ⅶ（F7） 5 Muscarinic acetylcholine receptor M2毒蕈堿乙酰膽堿受體M2（CHRM2） 5 Glycogen synthase kinase-3 beta糖原合酶激酶-3β（GSK3B） 5 Proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Pim-1原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶PIM-1（PIM1） 5 Cyclin-A2細胞周期蛋白-A2（CCNA2） 5 Cell division protein kinase 2細胞分裂蛋白激酶2（CDK2） 5 Serine/threonine-protein kinase Chk1絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶CHK1（CHEK1） 5 Alpha-1D adrenergic receptorα-1D腎上腺素能受體（ADRA1D） 5

2.3 黃芪-山藥治療2型糖尿病蛋白相互作用網絡

運用String11.0數據庫構建黃芪-山藥藥對治療T2DM的PPI關系后，將數據導入Cytoscape3.7.1，繪制黃芪-山藥藥對治療2型糖尿病PPI網絡圖，結果見圖2。該網絡圖包括198個節點與891條相互作用關系連線，節點大小與靶點蛋白的度值呈正相關。進一步分析發現，PPI網絡圖中大于平均節點度（9）、介數中心性（0.010 713）的關鍵靶點蛋白有41個，其中，靶點蛋白MAPK1的度值（41）和介數中心性（0.146）均最大。由此推測，MAPK1在黃芪-山藥藥對治療2型糖尿病的PPI網絡中作用較大，是最為關鍵的靶點蛋白。

圖2 黃芪-山藥藥對治療T2DM相關PPI網絡

2.4 黃芪-山藥治療2型糖尿病生物通路

對黃芪-山藥治療T2DM相關PPI網絡中篩選出的41個關鍵靶點進行富集分析，獲得關鍵靶點參與的生物學過程及通路，見圖3。黃芪-山藥藥對治療T2DM的關鍵靶點主要參與癌癥通路（Pathways in cancer）、乙型肝炎（Hepatitis B）、糖尿病并發癥中的AGE-RAGE信號通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）、內分泌耐藥性（Endocrine resistance）。此外，還有已知的常見通路如細胞凋亡（Apoptosis）、IL-17信號通路（IL-17 signaling pathway）等，進一步表明黃芪-山藥治療T2DM存在復雜的機制和過程。

圖3 黃芪-山藥藥對治療T2DM生物通路熱圖

3 討論

流行病學調查結果顯示，我國18歲及以上人群糖尿病患病率為10.4%[3]，且以T2DM為主。黃芪的主要藥理作用包括抗衰老、抗腫瘤、調節人體免疫系統[4]及調節血糖[5]等。山藥的主要藥理作用包括提高免疫功能、降血糖、降血脂、抗氧化、延緩衰老、抗腫瘤[6]等。黃芪-山藥配伍的現代研究表明，二者配伍可以治療消渴、胃痛、咳嗽、泄瀉等[7]，且可對腎臟起到一定的保護作用[8]。

臨床治療T2DM多采用益腎養陰、調補脾腎治法。吳嘉瑞等[9]以國家級名老中醫專科專病叢書《糖尿病驗案良方（2版）》和CNKI檢索“糖尿病”及“處方”為依據，納入處方1330首，對用藥頻次進行分析，結果黃芪和山藥在處方中出現頻次分別居第1、4位。國醫大師周仲瑛治療糖尿病時將黃芪和山藥作為常用藥，且對糖尿病肺脾腎氣虛證尤為重視，常使用黃芪、人參、黨參、山藥、白術等配伍補益肺脾腎之氣，在治療糖尿病陰虛燥熱，見口干口渴，兼有肝腎不足、精虛血少等證時用山藥配伍山萸肉[10]。名老中醫李可認為，糖尿病“病在三陰，統于太陰”，一切以脾胃之氣為重，選藥多用人參、白術、山藥、黃芪等健運太陰[11]。可見，黃芪和山藥在糖尿病臨床治療中具有重要意義。本研究對黃芪-山藥藥對治療T2DM的作用機制進行深入分析，旨在為臨床應用黃芪-山藥藥對治療T2DM提供基礎生物學信息支撐。

通過TCMSP初步檢索得到黃芪-山藥藥對158個化合物，根據參數設置進一步篩選獲得26個活性成分，挖掘出225個預測靶點，與已知的26 705個T2DM相關靶點取交集，最終獲得黃芪-山藥藥對治療T2DM的224個靶點、583個可能存在的相互作用關系。研究結果表明，黃芪-山藥藥對的關鍵作用靶點包括MAPK1、PTGS2、NCOA2、PTGS1、HSP90AB1等，關鍵靶點與多個活性成分存在關系。

絲裂原激活蛋白激酶通路信號通路與多種疾病有關，包括癌癥、炎癥、糖尿病、高血壓等，絲裂原激活蛋白激酶通過胞漿磷酸化也可進入細胞核調節轉錄因子及酶類[12]，參與細胞增殖、分化、凋亡、炎癥反應等過程并發揮重要作用。前列腺素G/H合酶是一種兼職蛋白，它既是過氧化物酶又是環氧合酶。有研究通過骨形態發生蛋白4（Bone Morphogenic Protein 4）誘導T2DM小鼠環氧合酶2（COX2）和血管黏附蛋白1表達，COX2被BMP4上調，揭示了BMP4通過COX2介導的炎癥通路激活，促進T2DM血管內皮功能恢復[13]。COX2基因在3′-非翻譯區（3′-Untranslated Region）中的rs5275變異可能調節T2DM危險或與T2DM的病因有關[14]。Verma等[15]對印度北部地區的T2DM人群PTGS1表達進行初步研究，結果顯示T2DM患者PTGS1表達增加但并不顯著，同時，多種因素和基因的差異都會影響PTGS1的表達途徑，建立PTGS1表達與T2DM之間的相關性還需更多樣本進行研究。黃芪-山藥各活性成分之間也存在著密切的協同關系，其主要靶點在治療T2DM過程中發揮重要作用。

通過黃芪-山藥藥對治療T2DM相關PPI網絡構建與生物通路富集分析發現，糖尿病并發癥中的AGE-RAGE信號通路、內分泌耐藥性、IL-17信號通路、雌激素信號通路是網絡中關鍵靶點的主要富集通路。AGE/RAGE信號通路可以激活多種細胞內信號通路，包括NADPH氧化酶、蛋白激酶C和MAPKs，進而激活核因子-κB（NF-κB）活性。正常生理狀態下，細胞內RAGE呈低水平表達，在糖尿病狀態下出現異常高表達，激活下游NF-κB，使白細胞介素（IL）-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子的表達，從而參與糖尿病及多種并發癥的發生發展。研究表明，通過抑制AGEs/RAGE/NF-κB信號通路，可以降低氧化應激與炎癥反應，減輕組織損傷[16]，改善糖尿病皮膚組織微環境[17]。內分泌耐藥性的機制包括雌激素受體（ER）-α表達喪失、ER-磷酸化、Notch信號通路、凋亡機制的調控等。其中Notch通路可能誘導胰島β細胞再分化[18]，參與腎臟的發育、腎小球病變、腎小管間質纖維化以及微血管病變，進而影響糖尿病腎病的發生發展[19]。IL-17家族在急、慢性炎癥反應中起重要作用，通過其相應的受體發出信號，并激活包括NF-κB、MAPKs和C/EBPs在內的下游通路。研究表明，抑制IL-17A/IL-17RA/NF-κB信號通路中TNF-α、IL-6的表達可以改善胰島β細胞功能、減輕胰島素抵抗，從而達到改善癥狀，治療糖尿病的目的[20]。雌激素是一種類固醇激素，調節哺乳動物多種生理過程，包括生殖、心血管保護、骨完整性、細胞內環境平衡等，雌激素通過MER受體激活Ca2+信號通路，影響下游轉錄因子一氧化氮合酶3（NOS3）。趙春霞等[21]研究發現，NOS3表達降低會使葡萄糖轉運作用減弱，降低機體胰島素敏感性，可能誘導胰島素抵抗形成。同時有分析顯示，雌激素替代治療可以在一定程度上改善絕經后女性T2DM患者糖代謝情況[22]。分析發現NOS3同時參與鈣信號通路、雌激素信號通路、糖尿病并發癥中的AGE-RAGE信號通路，說明了治療T2DM作用機制的復雜性，也表明本研究存在一定局限性，應進一步深入研究。

綜上所述，本研究通過網絡藥理學方法對黃芪-山藥藥對治療T2DM多成分、多靶點、多通路的復雜網絡進行研究，發現其主要活性成分不僅可以直接對T2DM起到治療作用，還可以通過細胞增殖、分化、凋亡、炎癥機制等間接發揮療效，為黃芪-山藥治療T2DM作用機制提供了理論依據，也為中藥復方機制生物信息分析提供了基礎。

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Study on Mechanism of Astragali Radix-Dioscoreae Rhizoma in Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Based on Network Pharmacology

CHEN Jing, SHAO Xianming, HOU Zhitao

To investigate the mechanism of Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma in the treatment of type 2 diabetes mellitus based on network pharmacology.Active components from Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma were selected from pharmacological database of TCMSP. Potential targets of active components were obtained by Uniprot database. Targets of type 2 diabetes mellitus were obtained from CTD database. Molecular mechanism of Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma in the treatment of type 2 diabetes mellitus was analyzed by gene annotation tool (Matescape).Totally 26 active components of Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma were selected. 223 targets related to type 2 diabetes mellitus were obtained, and 41 key targets were selected by protein-protein interaction network. Matescape analysis showed that MAPK1, PTGS2, NCOA2, and PTGS1, the key targets of Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma, were mainly related to cell proliferation, differentiation, apoptosis, inflammation and other biological processes, and acted on AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications, endocrine resistance, IL-17 signaling pathway, and estrogen signaling pathway.Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma can directly or indirectly treats type 2 diabetes mellitus through mechanism of cell proliferation, differentiation, apoptosis, and inflammatory.

Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma; type 2 diabetes mellitus; network pharmacology; mechanism

R259.871；R285

A

1005-5304(2020)06-0089-07

10.3969/j.issn.1005-5304.201904077

黑龍江省自然科學基金（H201485）；黑龍江中醫藥大學校級基金面上項目（201838）

侯志濤，E-mail：18745020244@139.com

（2019-04-05）

（2019-05-20；編輯：陳靜）