3-氟-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯的合成及晶體結構

曹小江, 周志旭, 趙春深, 朱 靜, 李天祥*

(1. 貴州大學 a. 化學與化工學院; b. 藥學院，貴州 貴陽 550025)

含碘吡嗪類化合物在農藥和醫(yī)藥領域有非常廣泛的應用[1-5]，在抗癌、抗糖尿病和精神疾病治療方面都表現(xiàn)出良好效果[6-10]。如3-氯-5-碘吡嗪-2-胺作為合成PI3K抑制劑的重要中間體，在肥胖癥和精神治療中有重要應用[11-12]。6-氯-5-碘吡嗪-2-氨是治療肺動脈高壓(PAH)及其相關疾病的IP受體激動劑的重要中間體[13]。3,5-二氯-2-碘吡嗪是制備胚胎外胚層發(fā)育(EED)抑制劑的重要中間體[14]。3-氯-5-氨基-2-碘吡嗪是制備A2B受體拮抗劑的重要原料[15-16]。3-氨基-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯是制備氮雜吲唑衍生物的重要中間體[17]。

Scheme 1

本文設計了一條合成含碘吡嗪類化合物的路線(Scheme 1)，以3-氨基吡嗪-2-羧酸為起始原料，經(jīng)酯化反應得到3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯(1)；化合物1和NIS經(jīng)親電反應得到3-氨基-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯(2)；化合物2經(jīng)重氮化反應得到標題化合物3-氟-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯(3)，總收率為62.34%，其結構經(jīng)1H NMR、13C NMR、 MS和X-射線單晶衍射確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

T-4型顯微熔點儀；ZF-7型三用紫外分析儀；Bruker Advance DMX 400 MHz型核磁共振儀(TMS為內標)；Agilent 1100 LC/MS型質譜儀；Bruker APEX-II CCD型X-射線衍射儀。

所用試劑均為化學純或分析純。

1.2 合成

(1) 化合物1的合成

在500 mL單口瓶中，將3-氨基吡嗪-2-羧酸15 g(107.83 mmol)加入150 mL無水甲醇和150 mL濃硫酸的混合溶液中，反應12 h(TCL跟蹤)。將反應混合物倒入150 mL冰水中，并用氫氧化銨堿化，分液，水相用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋蒸除溶，殘余物濃縮得化合物114.02 g，收率85%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.25(m, 1H), 7.95(s, 1H), 3.95(s, 2H)；13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ： 166.76, 155.87, 147.82, 133.09, 123.82, 52.98； MSm/z: 154.14{[M+H]+}。

(2) 化合物2的合成

在250 mL單口瓶中加入化合物110 g(65.36 mmol)和乙腈150 mL，充分攪拌，緩慢加入NIS 21.9 g(97.5 mmol)和三氟乙酸2.23 g(19.59 mmol)，反應12 h(TCL跟蹤)。反應液用硫代硫酸鈉溶液洗滌，分液，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋蒸除溶，殘余物濃縮得化合物216.5 g， 收率90.55%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.85(s, 1H), 7.93(s, 2H), 3.95(s, 3H)；13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 166.81, 155.45, 148.66, 122.10, 108.15, 52.01； MSm/z: 280.04{[M+H]+}。

(3) 化合物3的合成

在250 mL三口瓶中加入化合物25 g(17.92 mmol)和氟化氫吡啶50 mL，充分攪拌，于-15 ℃緩慢加入亞硝酸鈉溶液2.47 g(35.83 mmol)，反應至終點。倒入水中，分液，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋蒸除溶，殘余物濃縮得粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚)純化得化合物34.1 g，收率81%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.92(d, 1H), 3.92(s, 3H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 164.16, 164.10, 160.59, 158.57, 147.58, 147.47, 139.25, 139.09, 108.17, 108.14, 52.40； MSm/z: 283.01{[M+H]+}。

1.3 單晶培養(yǎng)

稱取干燥的化合物30.5 g，加入適量乙醚，充分溶解，濾除不溶物，置于干凈試管中，自然揮發(fā)3 d得無色透明的塊狀晶體(a)。

1.4 晶體結構測定

將單晶a(0.15 mm×0.12 mm×0.08 mm)置于衍射儀上，用經(jīng)石墨單色化的Mo-Kα射線(λ=0.71073 ?)，于160.0 K以ω/2θ掃描方式收集6.536°≤2θ≤55.05°的衍射點8881個(其中獨立衍射點1823個)。使用Olex2[18]和本征相的ShelXT[19]結構解決方案程序對結構進行求解，并使用ShelXL[15]改進包對其進行精修。a的CCDC號為1986368。

2 結果與討論

2.1 合成

化合物1經(jīng)親電反應得到化合物2。文獻[20]報道以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯和NIS為原料，DMF為溶劑，于70 ℃反應15 h合成化合物2，收率61%。為提高收率，將反應溶劑換為乙腈，并加入適量的催化劑三氟乙酸，使反應速率加快，收率提高至90.55%。此外，溶劑對化合物2的收率也有一定影響(表1)。由表1可知，以MeCN為溶劑，化合物2的收率最高(90.55%)。

表 1 溶劑對化合物2收率的影響

表2 a的晶體學參數(shù)

2.2 晶體結構

a的晶體學數(shù)據(jù)見表2,a的部分鍵長和鍵角數(shù)據(jù)見表3；a的晶體分數(shù)原子坐標和各向同性或等效的各向同性位移參數(shù)見表4；a中分子內氫鍵參數(shù)見表5；a的晶體結構見圖1，晶胞堆積圖見圖2。由圖1可知，a分子間堆積由氫鍵和范德華力維持穩(wěn)定。由圖2可知，兩分子吡嗪環(huán)存在π鍵。

表 3 a的主要鍵長和鍵角

圖 1 a的分子結構

圖 2 a的晶胞堆積圖

表 4 分數(shù)原子坐標和各向同性位移參數(shù)

表5 a的氫鍵鍵長和鍵角

合成了一個新型的化合物3-氟-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯化合物，并研究了其晶體結構。結果表明，a屬于單斜晶系，空間群C2/c，晶胞參數(shù)a=17.6566(5) ?，b=4.74850(10) ?，c=19.6368(6) ?，β=95.6540(10)°，V=1638.39(8) ?3，Z=8，Rgt(F)=0.0173，wRref(F2)=0.0465，F(xiàn)(000)=1056，μ=3.885 mm-1。