實用導向基輔助下的鄰苯二酚衍生物的便捷合成

林 玲,林學然,馮鵬舉

(暨南大學 化學系，廣東 廣州 510632)

在導向基輔助的C—H官能團化反應中，吡啶或嘧啶類結構單元便于和金屬形成熱力學穩定的五元或六元環狀體系而展現出良好的導向作用，是最常被使用的導向基團[1-3]。以吡啶或嘧啶衍生物為導向基，酚類衍生物能夠便捷的經C—H活化后進一步功能化[4-5]。諸多構思巧妙的合成方法不斷建立，例如鈀催化酚衍生物鄰位C—H鹵化反應[6]，硝基化反應[7]，芳基化反應[8]，酰化反應[9]，烷氧基化反應等[10-12]。但在運用吡啶或嘧啶類導向基時一些難以避免的缺點仍普遍存在：(1)導向基需要先于C—H官能團化反應引入且導向基的引入需用經過金屬催化的偶聯反應[13-14]；(2)導向基的移除一般需要劇烈的化學條件，對產物官能團耐受性是一個非常的考驗[15-16]。以重要有機中間體苯二酚衍生物的合成為例，已報道的方法多起始于苯酚與鹵代吡啶/嘧啶經過Ullmann反應或其他金屬催化偶聯反應完成導向基的引入，而后完成導向基輔助的C—H乙酰氧基功能化反應[13-14]，在高溫且有強酸或強堿性物質參與下實現導向基的移除[17-18]。本文報道了5-硝基嘧啶參與一鍋法苯酚鄰位乙酰氧基化反應，進而通過溫和條件移除導向基獲得鄰二苯酚這一重要有機中間體[17-19]。5-硝基嘧啶能夠方便的通過苯酚與2-氯-5-硝基嘧啶的取代反應引入，繼而酚鄰位C—H乙氧基化反應得以實現。

本文通過一鍋法實現鄰乙酰氧基苯酚衍生物的合成，首先酚在四氫呋喃中被氫化鈉拔氫進而取代2-氯-5-硝基嘧啶的氯原子得到反應中間體(1′),隨后鈀催化劑，氧化劑，混合反應溶劑加入反應體系中以實現5-硝基嘧啶導向的酚鄰位乙酰氧基化反應。經過條件優化，以61%～75%的收率合成了10種新化合物(Schme 1)，其結構經1H NMR,13C NMR以及HR-MS(ESI)表征。

在導向基的移除方法的探索中，我們發現：不同于以往報道的吡啶/嘧啶類導向基需要強酸或強堿以及高溫條件才能移除，該導向基能在室溫條件下與水合肼作用被脫除。較脆弱的羰基官能團(2g)也能夠在該溫和條件下幸存，以較高的收率給出鄰二酚衍生物(2g′)(Scheme 2)。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-6型熔點儀;ZF-2型三用紫外分析儀;Brucker 300 MHz型核磁共振儀(TMS為內標);QTOF-6530型高分辨質譜。

2-氯-5-硝基吡啶，分析純，北京偶合科技有限公司；醋酸鈀，純度為99.9%，Sigma-Aldrich；碘苯二乙酸，純度為97%，TCI；其他所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 化合物2a～2j的合成(以2a為例)

將氫化鈉28.8 mg(1.2 mmol,1.2 eq.)溶解于四氫呋喃2.0 mL冰浴中降溫至零度后滴加苯酚94.1 mg(1.0 mmol,1.0 eq.)的四氫呋喃2.0 mL溶液到上述反應體系中，而后再加入2-氯-5-硝基吡啶159.3 mg(1.0 mmol,1.0 eq.)。反應緩慢加熱至50 ℃，薄層色譜板監測，直至2-氯-5-硝基吡啶(Rf=0.85)完全消失[展開劑為：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/5]。反應體系降至室溫，緩慢加入醋酸0.25 mL(1.5 mmol,1.5 eq.)。加入醋酸2.0 mL與醋酸酐2.0 mL的混合液，Pd(OAc)212.0 mg( 5 mol%),PhI(OAc)2354 mg(1.1 mmol)逐次加入，升溫至100 ℃反應6 h小時。反應液冷卻至室溫后旋蒸除去有機溶劑，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑A：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10～1/5]純化得棕色固體2a。

用類似的方法合成2b～2j。

2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2a)：棕黃色固體，收率75%;Rf=0.59(洗脫劑A:1/5),m.p.132～133 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2H,4,6-H),7.38～7.27(m,4H,10,11,12,13-H),2.14(s,3 H,16-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.3(C11),166.6(C1),156.4(C2,C4),143.7(C5),142.3 (C6),139.3(C3),127.4(C7),127.1(C8),124.1(C9),123.3(C10),20.7(C12);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C12H10N3O5{[M+H]+}276.0615,found 276.0613。

5-(叔丁基)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2b)：棕色固體，產率 71%；Rf=0.73(洗脫劑A:1/10)，m.p.116～118 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2 H,4,6-H),7.35(dd,J=2.3 Hz,8.6Hz,1H,10-H),7.25～7.19(m,2H,11,12-H),2.14(s,3H,16-H),1.34(s,9H,18,19,20-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:169.1(C11),161.6(C1),150.2(C2,C4),142.3(C5),136.0(C6),126.6(C3),123.8(C7),123.7(C8),119.8(C9,C10),34.9(C12),31.3(C13),21.2(C14,C15,C16);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C16H18N3O5{[M+H]+}332.1241,found 332.1240。

3-(叔丁基)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2c)：黃色固體，產率69%;Rf=0.65(洗脫劑A:1/5)，m.p.112～114 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.34(s,2H,4,6-H),7.37(dd,J=1.6 Hz,8.1 Hz,1H,10-H),7.29(t,J=8.0 Hz,1H,11-H ),7.14(dd,J=1.6 Hz,8.1 Hz,1H,12-H),1.94(s,3H,16-H),1.34 (s,9 H,18,19,20-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:167.9(C11),166.8(C1),156.4(C2,C4),143.2(C5),142.8(C5),139.1(C7),126.5(C3),124.9(C8,C9),121.7(C10),35.2(C12),30.5(C13),20.7(C14,C15,C16);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C16H18N3O5{[M+H]+}332.1241,found 332.1237。

3-甲基-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2d)：黃色固體，產率73%；Rf=0.75(洗脫劑A:1/5)，m.p.122～123 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.31(s,2H,4,6-H),7.27～7.18(m,2H,11,13-H),7.09(dd,J=1.4 Hz,7.6 Hz,1H,12-H ),2.20(s,3 H,16-H),2.09(s,3H,17-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.4(C11),166.3(C1),156.5(C2,C4),142.6(C5),142.4(C6),139.3(C7),132.4(C8),128.7(C9),126.8(C3),121.4(C10),20.6(C12),16.3(C13);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C13H12N3O5{[M+H]+}290.0771,found 290.0770。

4-甲基-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2e)：黃色固體，產率70%；Rf=0.72(洗脫劑A:1/5)，m.p.119～120 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2H,4,6-H),7.15(d,J=1.0 Hz,2H,10,11-H),7.10(s,1H,13-H),2.39(s,3H,16-H),2.11(s,3H,17-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.5(C11),166.6(C1),156.4(C2,C4),143.3(C5),139.8(C6),139.2(C7),137.5(C8,C9),128.1(C3),123.6(C10),21.1(C12),20.7(C13);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C13H12N3O5{[M+H]+}290.0771,found 290.0765。

4,5-二甲基-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2f)：黃色固體，產率75%；Rf= 0.62(洗脫劑A:1/5)，m.p.128～130 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2H,4,6-H),7.04(d,J=8.9 Hz,2H,10,13-H),2.28(s,6 H,17,18-H),2.11(s,3 H,16-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.7(C11),166.8(C1),156.4(C2,C4),141.2(C5),139.6(C6),139.2(C7),136.3(C8),136.0(C9),124.7(C10),123.8(C3),20.7(C12),19.7(C13),19.3(C14);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C14H14N3O5{[M+H]+}304.0928,found 304.0927。

5-乙酰基-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2g)：白色固體，產率63%；Rf=0.52(洗脫劑A:1/5)，m.p.138～139 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.27(s,2H,4,6-H),7.89(dd,J=2.1 Hz,6.5Hz ,1H,10-H),7.81(d,J=8.9 Hz,1H,12-H),7.36(d,J=8.9 Hz,1H,13-H),2.57(s,3H,16-H),2.11(s,3H,18-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:195.8(C13),168.0(C11),165.9(C1),156.4(C2,C4),147.3(C5),142.3(C6),139.5(C7),136.1(C9),127.1(C10),124.1(C3),123.4(C8),26.6(C14),20.5(C12);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C14H12N3O6{[M+H]+} 318.0721,found 318.0713。

5-氟-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2h)：黃色固體，產率65%；Rf=0.49(洗脫劑A:1/5)，m.p.119～121 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2H,4,6-H),7.31～7.27(m,1H,10-H),7.09～7.03(m,2H,12,13-H),2.14(s,3H,16-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:167.8(C11),166.4(C1),161.9(C2,C4),158.6(C5),156.4(C3),142.9 (t,J=11.3 Hz,C6),139.9 (t,J=3.7 Hz,C10),124.0 (t,J=9.8 Hz,C9),113.8 (t,J=23.3 Hz,C7),111.8 (t,J=26.3 Hz,C8),20.6 (C12);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C12H9N3O5F{[M+H]+}294.0521,found 294.0519;19F NMR(75 MHz,CDCl3):-63.3。

5-氯-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2i)：黃色固體，產率67%;Rf=0.42(洗脫劑A:1/5)，m.p.129～130 ℃,1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2H,4,6-H),7.45～7.31(m,1H,12-H),7.30(s,1H,10-H),7.26～7.16(m,1H,13-H),2.14(s,3H,16-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:167.9(C11),166.3(C1),156.5(C2,C4),142.7(C5),139.5(C6),132.4(C7),130.2(C8),127.2(C3),124.5(C9),122.9(C10),20.6(C12);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C12H9N3O5Cl{[M+H]+}310.0225,found 310.0223。

5-溴-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2j)：黃色固體，產率67%；Rf=0.52(洗脫劑A:1/5)，m.p.125～127 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2H,4,6-H),7.49～7.46(m,1H,12-H),7.46 (s,1H,10-H),7.19(d,J=8.6 Hz,1H,13-H),2.14(s,3H,16-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:167.9(C11),166.2(C1),156.5(C2,C4),143.0(C5),142.9(C6),139.5(C7),130.2(C8),127.4(C3),124.6(C9),119.7(C12),20.6(C5);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C12H9N3O5Br{[M+H]+}353.9720,found 353.9725。

(2) 化合物2g′的合成[20]

將氫化鈉28.8 mg(1.2 mmol,1.2 eq.)溶解于四氫呋喃2.0 mL，在氮氣氛圍下，將2g160 mg (0.5 mmol) 溶解于四氫呋喃5 mL中，水合肼15.0 mg(1.0 mmol)加至上述反應溶液中。混合液在室溫下攪拌30 min。TLC板監測反應混合物，直至原料消失，隨后加入二次水10 mL淬滅反應，乙酸乙酯(3×10 mL)萃取反應液，合并有機層并用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，收集有機層，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑A:1/2)，純化得1-(3,4-二羥基苯基)乙烷-1-酮 (2g′)。棕色固體，產率85%產率;Rf=0.31(洗脫劑A:1/5)，m.p.125～127 ℃;1H NMR[300 MHz,(CD3)2SO]δ:9.58(brs,2H,N-H),7.37～7.30(m,2H,5,6-H),6.84～6.78(m,1H,5-H),2.42 (s,1H,8-H)；13C NMR[75 MHz,(CD3)2SO]δ:196.3(C7),150.8(C1),145.3(C2),129.1(C3),121.8(C5),115.2(C6),115.0(C3),26.3(C8)。

2 結果與討論

2.1 合成

以2a的合成為例，優化了一鍋法實現酚衍生物鄰位乙酰氧基化反應的條件。第一步為5-硝基嘧啶的引入，高效的通過苯酚對2-氯-5-硝基嘧啶的親核進攻實現；第二步為5-硝基嘧啶引入，直接進行鈀催化的C—H乙酰氧基化反應，該步條件經過優化。最終兩步反應經過一鍋實現，中間無需分離中間體。

由表1可見，反應溶劑，氧化劑,反應時間以及催化劑用量對反應均有影響。苯酚與2-氯-5-硝基嘧啶反應后，在以醋酸鈀為催化劑，二乙酸碘苯(1.1 eq.)為氧化劑，醋酸與醋酸酐(1/1,V/V)為混合溶劑，100 ℃條件下反應6 h，能以最優75%的產率得到產物2a。

表1 苯酚鄰位乙酰氧基化反應條件優化Table 1 Optimization of ortho-acetoxylation of phenols

2.2 C—H乙酰氧基化反應拓展

在最優的條件下，具有供電子基團及拉電子基團的苯酚均能以中等的收率完成C—H乙酰氧基化反應。從結果來看，具有拉電子基團的苯酚給出較低的產率。各類鹵素基團在此反應中能夠很好的兼容，這為產物的后續衍生提供了便利。

2.3 導向基去除條件探索

5-硝基嘧啶能夠在室溫條件下去除。研究發現水合肼作為反應試劑，在室溫條件下化合物2g能同時脫去酚氧原子上的5-硝基嘧啶基團及乙酰基基團，獲得鄰二酚化合物2g′。

報道了一條便捷高效的經導向基輔助C—H官能團化反應合成重要有機中間體-鄰二酚的途徑。導向基(5-硝基嘧啶)的引入與C—H乙酰氧基化反應能夠在一鍋反應內實現，而且該導向基能夠在室溫條件下移除，移除條件具有良好的官能團兼容性。