節細胞膠質瘤患者手術前后癲癇發作的危險因素分析

牛文浩，周夢良，王 強，朱義豪，費茂星，湯 婷，王漢東，潘 灝

0 引 言

節細胞膠質瘤(gangliogliomas，GGs)是一種含有神經膠質成分和神經元的混合性腫瘤[1]，約占中樞神經系統腫瘤的0.3%～3.8%，可發生于顱內任何部位，但以顳葉最為多見，是顱內腫瘤中最常見的導致癲癇的原因[2]，并且以難治性癲癇為主，發生率可達到50%[3]。 既往研究主要關注GGs的復發和生存分析，然而GGs大多表現為良性進展，病死率低，預后相對良好[4-5]。但癲癇嚴重影響患者的生活質量，并且可導致認知惡化，因此預防以及治療癲癇成為改善GGs患者生活質量的關鍵，而對GGs術前和術后癲癇發作危險因素研究很少，且多數研究樣本量相對較小。因此確定GGs切除術前和術后癲癇發作的危險因素具有重要的臨床意義。本研究分析我科收治的病理結果證實為GGs的患者的臨床資料，探討術前術后癲癇發作的危險因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析1991年1月至2018年12月于東部戰區總醫院神經外科接受手術治療并經病理檢查診斷為GGs的58例患者。根據2016版世界衛生組織(WHO)中樞神經系統腫瘤分類標準[5]，GGs被分為WHO Ⅰ級和WHO Ⅲ級。納入標準：病理檢查結果確診為WHO I級的GGs和WHO III級的間變型節細胞膠質瘤(anaplastic ganglioglioma,AGGs)。排除標準：病理診斷不明確的神經元和混合神經元-膠質細胞瘤。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集在本院病案庫中收集患者病史、診療記錄、影像及病理檢查結果等資料，記錄患者的性別、年齡、臨床表現、病程以及手術切除程度等臨床特點，記錄腫瘤分級、位置、大小、邊界、性質，是否存在出血、壞死、鈣化，以及影像表現是否具有瘤周水腫、占位效應和腫瘤強化等特征。

1.2.2 術前評估根據國際抗癲癇聯盟(ILAE)2005年提出的癲癇診斷標準[6]，結合患者病史、腦電圖、影像學等資料，由多學科醫師共同討論，明確癲癇的發作形式，并對腫瘤進行合理的定位，設計手術入路。

1.2.3 術后治療術后結合術前癲癇發作情況預防性或繼續口服抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs,AEDs)，術后使用AEDs為丙戊酸鈉，靜脈注射，600～1200 mg/d。3 d后改口服，術后持續7 d，如果患者沒有癲癇發作及發作史，則停用。癲癇治療效果參照Engel癲癇外科治療效果評定標準(Engel I～Ⅳ級)[7]來進行評價。

1.2.4 隨訪隨訪數據從患者出院后門診訪視的醫療記錄以及電話隨訪收集，明確患者癲癇控制效果，以及患者出院后的治療、復發和生存情況。

2 結 果

2.1 一般資料本組58例中，男29例，女29例。發病年齡2～67歲，平均年齡(36.8±14.4)歲，<18歲6例(10.3%)。腫瘤位于幕上52例(89.7%)，幕下6例(10.3%)。顳葉和額葉者所占比例最多，分別為23例(39.7%)和16例(27.6%)。臨床癥狀包括頭痛/頭暈癥狀25例(43.1%)，神經功能損傷癥狀21例(36.2%)，癲癇癥狀30例(51.7%)。癲癇患者中，全面發作19例，部分發作11例。總體平均病程(23.7±46.0)個月，癲癇平均病程(32.6±55.6)個月[全面發作(36.8±62.8)個月、部分發作(26.3±44.6)個月]。影像學資料顯示：實性腫瘤37例(68.5%)，囊實性12例(22.2%)，囊性腫瘤5例(9.3%)；腫瘤邊界不清30例(76.9%)，具有占位效應26例(54.2%)，瘤周水腫12例(25.5%)，增強掃描顯示強化27例(65.9%)，腫瘤平均大小(3.9±1.8)cm。58例患者中，全部切除43例(74.1%)，部分切除14例(24.1%)，行穿刺活檢1例(1.7%)。術后病理按照WHO分級標準，WHO Ⅰ級56例(96.7%)，Ⅲ級AGGs2例(3.3%)。病理結果中，瘤內有出血7例(12.1%)，鈣化8例(13.8%)，壞死5例(8.6%)。

2.2 隨訪結果最終隨訪49例患者，隨訪時間22～275個月，平均(94.8±57.4)個月。49例中26例術前有癲癇發作，其中術后達到Engel Ⅰ級19例(73.1%)，Ⅱ級4例(15.4%)，Ⅲ級2例(7.7%)，Ⅳ級1例(3.8%)。術前有癲癇發作的患者術后均預防性使用AEDs，Engel Ⅰ級患者最終實現停藥，其余患者仍根據癲癇術后治療原則服用AEDs。其中有15例復發，4例再次手術后出現腫瘤惡性進展，12例因GGs死亡。

2.3 影響術前和術后癲癇發作的相關因素分析

2.3.1 影響術前癲癇發作的相關因素分析58例患者資料單因素分析顯示，與術前癲癇發作相關的變量包括年齡(P=0.001)、存在頭痛/頭暈癥狀(P<0.0001)、存在神經功能損傷癥狀(P<0.0001)、顳葉腫瘤(P=0.028)、腫瘤位置(幕上vs幕下，P=0.025)，見表1。在這些因素中，多元Logistic回歸確定存在頭痛/頭暈(OR：0.145，95%CI：0.029～0.719，P=0.018)、神經功能損傷(OR：0.025，95%CI：0.003～0.207，P=0.001)、顳葉腫瘤(OR：9.981，95%CI：1.829～54.453，P=0.008)是術前癲癇發作的重要獨立預測因素。

表1 節細胞膠質瘤患者術前癲癇發作的單因素分析

2.3.2 影響術后癲癇發作的相關因素分析隨訪到的49例患者資料單因素分析顯示，與術后癲癇發作的相關的變量包括年齡(P=0.027)、存在術前癲癇(P=0.023)以及手術切除程度(P=0.015)，見表2。經多元Logistic回歸分析，術前癲癇發作(OR：86.672，95%CI：3.356～2238.585，P=0.007)和手術切除程度(OR：0.034，95%CI：0.005～0.245，P=0.001)是術后癲癇發作的重要獨立預測因素。

表2 節細胞膠質瘤患者術后癲癇發作的單因素分析

3 討 論

神經節細胞膠質瘤可發病于任何年齡，以兒童及青少年多見[8-14]，Blumcke等[15]對279例GGs患者的研究顯示平均發病年齡為(22.1±11.2)歲。但本組病例平均發病年齡偏大[(36.8±14.4)歲]，18歲以下僅有6例(10.3%)。分析其原因可能本研究為單中心研究，本單位以收治成年患者為主，兒童及青少年患者對就診單位具有選擇性，多去本地兒童醫院就診治療，所以本組病例更多的說明的是成年GGs患者的特征。另外，GGs患者男女比例相當，無性別差異，好發于顳葉，此與先前文獻描述相符[8-15]。

GGs是腫瘤相關性癲癇的首要病因[16]，Luyken等[8]報道的癲癇發作的GGs患者占97%，Law等[17]報道GGs患者所致的癲癇在顳葉癲癇中占37%。本組病例中癲癇發生率為51.7%，其中顳葉癲癇占53.3%。Im等[18]報道的癲癇多為部分發作，但本組患者中部分發作僅占37%，癲癇多表現為全面發作(63%)，且癲癇癥狀表現多樣，癲癇大發作、失神發作、強直發作、復雜發作、精神性發作、部分感覺發作、部分運動發作均有所表現，其中癲癇大發作所占比例最多。此外我們還觀察到癲癇病程長于總體病程，全面發作的病程長于部分發作，提示對于癲癇發作的患者，應早期進行頭顱MRI檢查，排除顱內腫瘤相關性癲癇。

臨床上關于GGs術前癲癇發作相關因素分析的文獻鮮有報道，Huang等[19]31例GGs和Zanello等[20]18例幕上AGGs的研究認為導致術前癲癇發作的因素包括病變位于幕上以及侵犯顳葉，本研究對58例該病患者進行單因素分析，也證明了腫瘤位于幕上以及侵犯顳葉與術前癲癇發作有關，該結果提示可能腫瘤位于顳葉以及靠近新皮層更易致癇，并且在多因素分析中腫瘤位于顳葉是術前癲癇發作的重要危險因素。

此外，本研究還發現患者年齡以及是否存在頭痛/頭暈癥狀和神經功能損傷癥狀也與術前癲癇發作有關，其中多因素邏輯回歸分析發現存在頭痛/頭暈和神經功能損傷的患者術前癲癇發作的發生率顯著降低，此結果與Chen等[21]對1033例腦膜瘤的大樣本研究相同。神經功能損傷表明GGs多遠離新皮層，更接近顱底。Chen等[21]認為頭痛作為一種占位效應的癥狀，理應與術前癲癇發作成正比，結果卻相反，其將此歸因于相對頭痛而言更多癲癇發作的報告偏倚，亦或因頭痛而進行影像學檢查到的腫瘤會被較早發現，因此可能具有較小的占位效應和較少的致癇性。在本研究中有頭痛頭暈癥狀的患者癲癇的發生率降低原因可能與前述相似。

通過查閱之前相關文獻，發現與GGs癲癇預后相關的因素有多種，并未形成統一的定論。本研究中，多因素分析證明存在術前癲癇發作和手術切除程度是術后癲癇發作的重要預測因素。前者是可以理解的，關于手術切除程度被大多數研究認為是影響GGs患者術后癲癇控制的重要因素[18,20,22-27]，爭取手術全切能夠較好地治愈癲癇。除了在膠質神經元腫瘤中，手術全切在海綿狀血管瘤[28]、局灶皮質發育不良[29]和其他低級別膠質瘤[30]等所致的癲癇中也可產生較好的預后。但也有少數研究認為癲癇預后與手術切除程度無關[12,19,31]，Dudley等[12]在對348例兒童低級別GGs研究后提出單純病灶切除即可改善預后。本研究發現手術切除程度與癲癇預后密切相關，因此，我們認為對GGs患者應該盡可能爭取手術全切，既可以更好地控制癲癇癥狀，還能夠減少復發和延長生存時間[8-13]。

術前的癲癇病程也在多數研究中被認為是影響GGs癲癇預后的重要因素，病程較短的患者一般預后較好[19,23,25,30-32]。之前有作者提出，癲癇的發作具有進展性，潛伏期越長，被治愈的可能性就越低[33-34]，在人和動物的研究中都有發現，癲癇長期發作能夠使突觸可塑性和大腦血流具有進展性的改變，長期的內科保守治療可能會增加癲癇的耐藥性[35-36]。但也有部分研究認為GGs患者癲癇病程的長短和預后無關[18,24,26,37]，在本研究中也沒有顯著的統計學差異，對此還需要進一步大樣本的隨訪研究。前期有研究認為AEDs的應用與患者癲癇預后不存在相關性[19,23]，并且有研究報道48%～56%的患者實現了不服藥情況下的長期癲癇控制[23]，而本研究中則達到73.1%。

綜上所述，癲癇是GGs術前常見的臨床表現，本研究發現GGs術前癲癇發作與年齡、頭痛/頭暈、神經功能損傷、腫瘤位于幕上以及顳葉這些因素相關，其中多因素回歸分析發現頭痛/頭暈、神經功能損傷以及腫瘤位于顳葉是術前癲癇發作的重要預測因素。術后癲癇發作與年齡、存在術前癲癇發作和腫瘤切除程度相關，并且多因素回歸分析提示存在術前癲癇發作是GGs癲癇預后的重要預測因素，手術全部切除能夠較好地控制癲癇發作癥狀。本研究在普適性方面的優勢包括樣本量充足，隨訪時間足夠長，并利用多因素分析來識別癲癇發作的重要預測因子，以及發現GGs切除術后長期無癲癇發作的特征。本研究是一項單中心研究，結論不排除偏倚可能，仍需多中心大樣本的研究來進行論證。