紫杉醇聯合拉帕替尼治療HER-2陽性晚期乳腺癌的療效及對患者生活質量的影響

張發良，王雪

上海孟超腫瘤醫院腫瘤內科，上海 201800

據國際癌癥研究機構調查的數據顯示，乳腺癌在全球女性癌癥中的發病率已達24.2%，位居女性惡性腫瘤的首位，而我國乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢，尤其在經濟發達地區。近年來，臨床試驗藥物的研究和治療策略使得乳腺癌在治療方面取得了較好的成果[1]。目前，乳腺癌分為激素受體陽性、表皮生長因子受體(HER-2)陽性和三陰性乳腺癌，同時這也是診斷和治療乳腺癌的基礎。其中，HER-2在15%～20%的乳腺癌中高表達，具有侵襲性表型，與患者預后不良有顯著關系[2]。目前，特異性單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)是兩種HER-2 的靶向治療策略，可較好改善HER-2陽性乳腺癌患者的預后[3]。拉帕替尼是首個被批準使用于HER-2 陽性乳腺癌晚期患者的一種口服TKI 藥物，通過與受體胞內結構域的ATP 結合位點結合，阻斷HER-1和HER-2酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤細胞生長[4-5]。然而，在癌癥得以控制的同時，患者的身心健康和生活質量卻受到了很大的影響[6]。本研究旨在探討拉帕替尼對HER-2陽性晚期乳腺癌的作用及其對患者生活質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年12 月至2019 年12月上海孟超腫瘤醫院腫瘤內科收治的60例HER-2陽性晚期乳腺癌患者為研究對象。入選標準：①符合HER-2陽性乳腺癌診斷標準者；②重要器官功能基本正常，且均無化療禁忌者；③乳腺癌首發，預計生存期一年以上者。排除標準：①合并精神疾病、認知障礙者；②伴有重要臟器功能衰竭者。采用隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組30例。兩組患者在年齡、體質量指數(BMI)、TMN分期及病理分型方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究已通過本院倫理委員會批準，所有患者及其家屬均知情并簽署書面知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料情況

1.2 治療方法 對照組患者采用安慰劑和紫杉醇作為一線治療，具體方法：飯后口服安慰劑(空心膠囊，生產廠家：上海紅星膠丸有限公司；滬藥準字F20110009)，1 次/d；紫杉醇注射液(生產廠家：江蘇紅豆杉藥業有限公司；規格：30 mg/支；國藥準字H20067345) 75 mg/次，每間隔一周給予一次[7]。觀察組患者采用拉帕替尼與紫杉醇聯合用藥，具體方法：飯后口服拉帕替尼(生產廠家：葛蘭素史克公司；規格：250 mg/片) 1 250 mg/(次·d)；紫杉醇服藥方式同上。治療期間觀察疾病進展情況，口服藥物均空腹服用，持續治療直至疾病進展或不良反應不能耐受。

1.3 觀察指標與評價方法

1.3.1 生活質量 對兩組患者進行健康相關生存質量表(SF-36)評分[8]，主要包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會功能、情感職能和精神健康等8 個方面，通過測定患者身體素質的恢復情況和心理狀態來評估患者的生活質量水平，以百分制計分，得分越高表示生活質量越高。

1.3.2 服藥依從性和不良反應 記錄兩組患者治療期間按時服藥情況和不良反應，其中，患者的依從性標準為每周按時服藥5～7 d。

1.4 近期療效判定標準 治療3 個月后對兩組患者進行隨訪，由同一醫師對所有患者進行相關評估。按照實體瘤治療療效評價標準(RECIST v1.0)對兩組患者進行療效情況統計，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩定、病情進展。其中，完全緩解：病灶消失持續4 周以上；部分緩解：病灶最大直徑縮小30% 4周以上；疾病穩定：指介于部分緩解和病情進展之間；病情進展：指病灶直徑增加20%以上或發現新的病灶。總有效率為完全緩解率與部分緩解率之和，疾病控制率為完全緩解率、部分緩解率與疾病穩定率之和。

1.5 統計學方法 應用SPSS22.0 軟件進行數據統計分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組的總有效率和疾病控制率均高于對照組，且差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后的生活質量評分比較 治療前，兩組患者的生活質量評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者的生活質量均較治療前有明顯改善，且治療后觀察組生活質量評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的生活質量評分比較(x-±s，分)

2.3 兩組患者的服藥依從性和不良反應比較 隨訪期間，兩組均未發生死亡病例。觀察組患者的服藥依從性為63.33%，高于對照組的50.00%，但差異無統計學意義(χ2=1.086，P＞0.05)；觀察組患者的不良反應發生率為40.00%，低于對照組的56.67%，但差異無統計學意義(χ2=1.669，P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

近年來，隨著年齡的增長，我國乳腺癌的發病率已呈現出明顯的上升趨勢，是全球平均增速的兩倍，尤其是30 歲以后的女性。我國經濟發達城市已成為重災區，以上海的形勢最為嚴峻[9]。值得注意的是，絕大多數乳腺癌患者并未對此引起足夠的重視而錯過最佳治療時間，發現疾病時已被診斷為中晚期，導致患者的治療效果不盡人意、近期預后情況差，遠期生存率及生活質量均下降[10]。HER-2 陽性乳腺癌，盡管已有一些既定的靶向治療可以提高無進展患者的總生存率，如抑制HER-2活性，但HER-2陽性乳腺癌仍然是導致高死亡率的一個亞型[11]。同時，乳腺癌的靶向治療也面臨著臨床效益遞減、治療費用增加和過度治療風險的挑戰。因此，針對乳腺癌的靶向治療，特別是免疫治療雖然沒有很好的反應，但一直受到醫學界的廣泛關注。

在臨床試驗中，拉帕替尼通常耐受性良好，1～2級的腹瀉是最常見的不良反應。雖然主要是輕中度的不良反應，但有相當比例的患者報告中斷或中止治療[12]。而在一線治療中，曲妥珠單抗與紫杉醇聯合應用耐受性良好，為HER-2陽性轉移性乳腺癌患者提供了顯著的臨床效益。與紫杉醇單獨治療相比，作為一線治療HER-2過度表達的轉移性乳腺癌的Ⅲ期研究發現，曲妥珠單抗聯合紫杉醇治療疾病進展的時間更長，總有效率更高[13]。因此，自從首次應用以來，在過去的10年里，拉帕替尼在HER-2陽性乳腺癌患者中的重要性有所下降。拉帕替尼的單藥治療主要用在一些Ⅱ期研究中，雖然存在一些不良反應，但是在一些Ⅲ期試驗中，與其他抗腫瘤藥物的聯合應用能顯示出更強的療效[14]。本研究通過拉帕替尼與紫杉醇聯合應用于HER-2陽性乳腺癌患者，發現聯合用藥的總有效率和疾病控制率均比單用紫杉醇高(P＜0.05)。進一步分析治療期間兩組患者的生活質量，兩組患者治療后的生活質量均較治療前有明顯改善(P＜0.05)，且觀察組生活質量改善效果優于對照組(P＜0.05)。

然而，隨訪期間兩組雖均未發生死亡病例，但兩組患者均發生了脫發、惡心/腹瀉、周圍神經病變、骨髓抑制等不良反應；且觀察組的服藥依從性和不良反應發生率均好于對照組，但差異均無統計學意義(P＞0.05)。盡管如此，選定的患者均為乳腺癌首發，由于對疾病的認識不夠，患者表現出不同的不良反應和依從性。其次，紫杉醇聯合拉帕替尼作為一線治療藥物的有效性和安全性沒有完全定義，考慮使用拉帕替尼治療似乎是合理的，不僅在批準的應用中，而且在以后的應用中，還可能出現進一步的適應證[15]。再者，無論是在進展期胃癌的一線還是二線治療中，拉帕替尼已被證明是優于曲妥珠單抗作為迄今為止阻斷HER-2 治療的標準。此外，拉帕替尼在靶向阻斷HER-2 和跨越血腦屏障方面可能比曲妥珠單抗具有更明顯的優勢[16]。由于本研究中患者人數較少，因此評估接受拉帕替尼一線治療的患者的療效可能不夠準確，還有待進一步的研究。

綜上所述，拉帕替尼聯合紫杉醇治療HER-2陽性乳腺癌的臨床療效優于紫杉醇單藥，并能一定程度的提高患者的生活質量，是一種可供參考的治療方案。