柴胡疏肝散加減治療慢性萎縮性胃炎肝胃不和證的Meta分析*

王 淋，楊慧萍，朱夢佳，蔡萌強，趙文霞

（1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000）

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是一種常見的炎癥性疾病，通常以胃腺體結構化生萎縮或胃腺結構喪失為特征[1]。臨床以上腹部疼痛，腹脹，噯氣，厭食等非特異性癥狀為表現[2]，是腸型胃癌的癌前階段之一，發病率高[3]。現代醫學通常使用抑酸藥物、粘膜保護劑、根除幽門螺桿菌、消化劑和胃腸促動藥緩解臨床癥狀和改善生活質量[4-6]。然而研究表明，長期使用西藥的患者可能更容易出現彌漫性或線性/微小結節性嗜鉻細胞樣細胞增生[7]，不良反應明顯。

近年來，中醫藥在治療CAG方面優勢明顯[8]，CAG 屬中醫學“痞滿”“胃脘痛”“嘈雜”等范疇[9]。其中，脾虛、氣滯是疾病的基本病機[10]。肝胃不和證又名肝胃不調證、肝氣犯胃證[11]，近來在CAG治療中已成為重要證型之一[12-14]。臨床常用疏肝和胃法治療肝胃不和證，其中柴胡疏肝散使用頻率最高，為68.87%[15]。柴胡疏肝散又名柴胡疏肝湯，見于《景岳全書》卷五十六，主要由柴胡、陳皮各二錢，芍藥、枳殼、香附、川芎各一錢五分，炙甘草五分組成[16]。現在多應用于脾胃疾病。本研究運用循證醫學的方法對大量的文獻進行回顧性分析，搜集柴胡疏肝散治療CAG肝胃不和證的隨機對照試驗，進行Meta分析，進一步明確柴胡疏肝散治療CAG肝胃不和證的有效性，以期為治療CAG提供參考借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型 柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證的隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 西醫診斷符合CAG的診斷標準[17]，中醫診斷符合CAG肝胃不和證[17]，不受年齡、性別、病程限制。

1.1.3 干預措施 試驗組采用柴胡疏肝散加減，對照組為常規西藥治療。

1.1.4 排除標準 ①動物試驗、臨床經驗、綜述、個案等非隨機對照試驗；②無對照組或采用自身對照的研究；③治療組聯合其他西藥或中藥方劑的臨床研究；④無法獲取全文的文獻。

1.2 結局指標 主要結局指標為臨床總有效率，次要結局指標包含治療后病理檢查腸上皮化生、胃黏膜萎縮、異型增生度積分，血清胃泌素G17積分水平，癥狀療效總有效率。

1.3 檢索策略 檢索 Pubmed，Web of Science，Cochrane Library，中國期刊全文數據庫（CNKI），萬方數據庫和維普中文期刊服務平臺（VIP），檢索時間從建庫至2019年10月1日，并追蹤檢索納入文獻的參考文獻，檢索采用主題詞與自由詞結合的方法，中醫檢索：（柴胡疏肝散或柴胡疏肝湯）并慢性萎縮性胃炎并（肝胃不和或肝胃不調或肝氣犯胃），西醫檢索：（Chaihu Shugan San OR Chaihu Shugan Decoction OR Chaihu Shugan Tang）AND Chronic atrophic gastritis AND（Disharmony between liver and stomach OR Hepatic qi attacking stomach）。

1.4 文獻質量評價與資料提取 根據納入與排除標準，由2名研究人員獨立進行文獻篩選、基本資料提取、文獻質量評價以及交叉核對，如遇分歧，由第3方研究員參與討論并協助解決。納入研究運用Cochrane系統評價手冊5.1.0推薦的Risk of Bias工具[18]進行方法學質量評價，具體采用“低風險（Low Risk）”“高風險（High Risk）”“不清楚（Unclear Risk）”進行評判。

1.5 統計學分析 采用ReviewManager5.3對提取的數據進行統計分析。計量資料采用加權均數差（MD）、計數資料采用相對危險度（RR），均以95%可信區間（CI）表示各效應量。采用卡方檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若研究間有同質性（P＞0.05，I2＜50%），使用固定效應模型，若有明顯異質性（P＜0.05，I2＞50），則使用隨機效應模型。若存在異質性則需進行敏感性分析，通過逐篇排除文獻的方式，分析異質性產生的原因。采用“漏斗圖”分析檢驗納入研究是否存在潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果 初檢共獲得122篇相關文獻，去除重復文獻47篇，通過閱讀題目和摘要排除59篇，通過閱讀全文排除5篇，最終納入11篇文獻[19-29]，共1 068例患者。文獻檢索流程，見圖1。

2.2 納入文獻一般特征 納入研究基本特征，見表1。方藥組成，見表2。

圖1 文獻檢索流程

表1 納入研究基本特征

表2 方藥組成

2.3 納入文獻方法學質量評價 11項研究[19-29]均提及隨機分配，其中2項研究采用隨機數字表法[19，22]，1項研究采用電腦隨機分配[23]；所有研究均未提及是否實施盲法及是否分配隱藏；所有研究均不清楚是否有選擇性報告結果；均不清楚是否有其他偏倚；結局數據均完整。納入研究方法學質量評價結果，見圖2。

圖2 納入研究方法學質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 所納入11項研究[19-29]均報道了柴胡疏肝散加減治療肝胃不和型CAG臨床療效，共計1 068例患者。異質性檢驗顯示，11項研究間無異質性（P=0.04，I2=48%），采用固定效應模型進行分析，結果表明，在有效率方面，柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證優于常規西藥組，差異有統計學意義[RR=1.25，95%CI（1.19，1.33），P<0.000 01]。見圖 3。

圖3 柴胡疏肝散與常規西藥組治療的總有效率比較

2.4.2 主要癥狀療效 2項研究[27，29]報道了柴胡疏肝散對比西藥治療肝胃不和型CAG的主要癥狀療效情況，共174例患者，合并異質性檢驗顯示，2項研究間無異質性（P=0.46，I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果表明，柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證的主要癥狀療效優于常規西藥組，差異有統計學意義 [RR=1.57，95%CI（1.30，1.89），P<0.000 01]。見圖 4。

圖4 柴胡疏肝散與常規西藥組治療的主要癥狀療效比較

2.4.3 病理檢查積分

（1）胃粘膜萎縮：納入 2 項研究[22，29]，共 174例患者，合并異質性檢驗顯示研究間無異質性（P=0.90，I2=0%），采用固定效應模型分析，結果表明，與對照組相比，柴胡疏肝散加減能改善肝胃不和型CAG患者的胃粘膜萎縮情況，差異有統計學意義 [MD= -1.53，95%CI（-1.93，-1.12），P<0.000 01]。見圖 5。

圖5 柴胡疏肝散與常規西藥組治療的胃粘膜萎縮病理積分比較

（2）腸上皮化生：納入 2 項研究[22，29]，共 174 例患者，合并異質性檢驗顯示，納入研究間無異質性（P=0.30，I2=6%）。采用固定效應模型分析，結果表明，與對照組相比，柴胡疏肝散加減能改善肝胃不和型CAG患者的腸上皮化生情況，差異有統計學意義 [MD=-0.79，95%CI（-0.95，-0.63），P<0.000 01]。見圖6。

（3）異型增生度：納入 2 項研究[22，29]，共 174 例患者，合并異質性檢驗顯示，納入研究間無異質性（P=0.95，I2=0%）。采用固定效應模型分析，結果表明，與對照組相比，柴胡疏肝散加減能改善肝胃不和型CAG患者的異型增生度情況，差異有統計學意義 [MD=-0.69，95%CI（-0.84，-0.55），P<0.000 01]。見圖7。

圖6 柴胡疏肝散與常規西藥組治療的腸上皮化生病理積分比較

圖7 柴胡疏肝散與常規西藥組治療的異型增生度病理積分比較

（4）血清胃泌素 G17：納入 2 項研究[19，25]，共 300 例患者，合并異質性檢驗顯示，納入研究間無異質性（P=0.86，I2=0%）。采用固定效應模型分析，結果表明，與對照組相比，柴胡疏肝散加減能改善肝胃不和型CAG患者的血清胃泌素G17水平，差異有統計學意義[MD=3.61，95%CI（2.89，4.33），P<0.000 01]。見圖8。

圖8 柴胡疏肝散與常規西藥組治療的血清胃泌素G17比較

2.5 敏感性分析 基于柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證總有效率Meta分析結果，逐一排除某個研究重新分析，異質性及研究結果并未發生明顯改變，說明研究結果對不同效應量的改變均穩健。

2.6 安全性分析 納入11篇文獻[19-29]對不良反應的發生情況均未作提及。

2.7 發表偏倚 以納入研究的臨床總有效率RR作為橫坐標，以SE（log[RR]）值作為縱坐標繪制漏斗圖。從圖中看出，散點分布不對稱，表明納入研究可能存在一定發表偏倚。見圖9。

圖9 柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證的Meta分析漏斗圖

3 討論

CAG屬中醫“痞滿”“胃脘痛”“嘈雜”等范疇，通常由外邪、飲食、情志所致。本病病位在胃，與肝脾密切相關，肝氣郁滯，疏泄失常，胃失和降則出現一系列臨床癥狀。柴胡疏肝散出自《景岳全書》的名方，由柴胡、芍藥、陳皮、香附、枳殼、川芎、甘草7味藥組成。方中柴胡、芍藥以柔肝解郁，陳皮、香附、枳殼以理氣滯而疏肝，川芎以行氣活血，甘草以和中緩急，調和藥性。諸藥共奏疏肝解郁，行氣止痛之效。現在研究表明，柴胡、白芍和炙甘草均具有抗炎、鎮痛及調節免疫作用[30-32]，川芎具有改善血液循環及鎮痛作用[33]，枳殼有調節胃運動、調節免疫力、抗腫瘤等作用[34]，陳皮能明顯的促進胃排空[35]，而香附能延緩胃排空，減少潰瘍的發生[36]。臨床應用本方治療肝郁氣滯、郁久傷脾所致急慢性胃炎、慢性肝炎，常可獲其意想不到的效果，值得臨床推廣應用。

目前，國內很多研究表明中醫藥在治療CAG方面有著獨特優勢，但臨床研究設計不合理，診療評價不規范等原因，得出的結論零散、單一，尚缺乏統一認識。因此，本文采用循證醫學的方法對多個研究結果進行綜合分析，作出系統評價。本篇共納入11項RCTs，共1 068例患者，單個樣本量最大200例，最小58例，Meta分析結果顯示，與常規西藥組相比，柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證在臨床總有效率、主要癥狀療效、病理檢查積分及血清胃泌素G17水平等方面均具有良好療效。但對安全性重視不夠，所有研究均未提及不良反應發生情況。

本研究存在一定局限性。第一，所納入研究樣本量較小，可能存在測量偏倚及實施偏倚；第二，納入的研究的質量總體偏低，所納入的11項研究中，提及隨機數字表法的有2項，提及電腦隨機分配的僅1項，均未說明是否采用分配隱藏、是否實施盲法，可能造成選擇性偏倚；第三，由于納入文獻數量較少，且均為中文文獻，致漏斗圖中散點分布不均，存在發表偏移，可能降低系統評價證據強度；第四，缺乏灰色文獻檢索，可能存在選擇性偏倚。

目前，國內開展中醫藥治療CAG臨床研究較多，但研究方法學質量普遍較低，樣本量較小，在今后的研究中應提高研究文獻的方法學質量，加大樣本數據，在試驗設計、實施及隨訪等階段嚴格要求，采取隨機、對照、雙盲的方法，對CAG病理學學積分、癥狀積分、胃鏡下粘膜情況等要廣泛報道，并且要長期隨訪。從而為今后臨床研究提供強有力循證醫學證據。

4 結論

綜上所述，柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證臨床療效優于常規西藥組，但由于研究自身局限性可能存在結局的局限性，今后需要開展高質量、大樣本、多中心、設計嚴謹的隨機對照試驗，進一步證實試驗結果。