中藥復(fù)方治療心臟神經(jīng)官能癥療效Meta分析及用藥規(guī)律分析*

曹 語，劉勤社，袁瑞華，成 雅，何 銳，王娜娜，董 靜，鄧國榮，王海芳△

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西省中西醫(yī)結(jié)合心血管病防治重點實驗室，咸陽市中西醫(yī)結(jié)合心血管病防治重點實驗室，陜西 西安 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)真實世界臨床研究院，陜西 西安 712046；3.陜西省人民醫(yī)院中心實驗室，陜西 西安 710068；4.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 西安 712000）

心臟神經(jīng)官能癥（cardiac neurosis，CN）是一類以自主神經(jīng)功能障礙為特征，并與心血管功能紊亂緊密相關(guān)的臨床綜合征[1]，發(fā)作時常伴有多種心血管軀體化癥狀，多由強烈的情緒刺激或難以自主調(diào)節(jié)的持續(xù)緊張狀態(tài)等精神創(chuàng)傷引起。研究表明，CN具有反復(fù)發(fā)作性，可增加心血管不良事件的發(fā)生率，因此積極識別及防治心臟神經(jīng)官能癥具有重要的臨床意義[2]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治CN的方式，多以精神類、營養(yǎng)神經(jīng)類及抗心律失常類藥物等對癥支持為主，短期療效顯著，但常伴有明顯的副作用，且遠期復(fù)發(fā)率較高，加之部分患者用藥依從性差，由此對其治療產(chǎn)生一定的局限性[3]。中醫(yī)藥治療CN的長期臨床實踐中，注重整體觀念，辨證治療，加之組方靈活，具有不同程度的潛在防治優(yōu)勢，但臨床辨治中尚缺乏一致分型及用藥規(guī)律。近年來，已有不少采用隨機對照試驗研究以口服中藥復(fù)方干預(yù)CN，且多篇系統(tǒng)評價對具體中藥制劑在臨床CN的診治效果方面進行梳理，本次研究基于前期經(jīng)驗，再次以Meta分析方法對單純中藥復(fù)方作用于此類疾病的臨床療效及其用藥規(guī)律作進一步綜合性評價，為中藥廣泛用于治療CN提供更為有效的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）、PubMed、Cochrane library、Embase。中文檢索詞：“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥 ”“治療 ”“心臟神經(jīng)癥”“心臟神經(jīng)官能癥”“心血管神經(jīng)癥”“心血管神經(jīng)官能癥”；英文檢索詞：“cardiac neurosis”“cardiovascular neurosis”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese herbal compound”“therapy”。檢索時限為建庫至2019年12月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 試驗設(shè)計 公開發(fā)表的隨機對照研究。

1.2.2 研究對象 經(jīng)目前或過去公認(rèn)的CN診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷，無合并冠心病、風(fēng)心病、心肌病等器質(zhì)性心臟病，無甲亢、嚴(yán)重肝腎功能不全及惡性腫瘤等其他器質(zhì)性功能不全疾病；對納入病例來源、病程、性別及年齡均無限制。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗組予中藥復(fù)方治療，對照組予單純西藥治療；二者在治療過程中可予適當(dāng)心理疏導(dǎo)。

1.2.4 評價指標(biāo) 主要評價指標(biāo)：臨床總有效率。次要評價指標(biāo)：中醫(yī)證候評分、負性心理情緒評分及安全性評價等。

1.2.5 療效判斷方法 臨床總體療效判定方法：參照衛(wèi)生部制定的《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[4]，或國家中藥管理局頒發(fā)的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]。標(biāo)準(zhǔn)分為4個層次，痊愈：原有癥狀和體征基本消失大于90%；顯效：原有癥狀和體征較前減輕大于70%；有效：原有癥狀和體征較前有好轉(zhuǎn)或減輕30%～70%；無效：未改善，或加重。

負性心理情緒評分判定方法：以Zung式焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS），或漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、抑郁量表（HAMD）予治療前后進行量表測評。

1.2.6 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機對照試驗；②重復(fù)發(fā)表或無法獲得全文的文獻，不同時期發(fā)表的重復(fù)文獻，選擇納入數(shù)據(jù)更為全面的研究；③臨床試驗設(shè)計不合理或不嚴(yán)謹(jǐn)；③治療組干預(yù)措施采用除外口服中藥復(fù)方的輔助中醫(yī)治療方法（如針灸、推拿及貼敷等）。

1.3 數(shù)據(jù)提取 參照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)提取數(shù)據(jù)，由2位研究者采取“背對背”方式完成。提取內(nèi)容包含：①基本資料：第一作者、發(fā)表時間、隨機方法、人群特征及診斷標(biāo)準(zhǔn)等；②治療方法；③結(jié)局指標(biāo)：報告的指標(biāo)、經(jīng)干預(yù)后有無結(jié)局指標(biāo)缺失及不良反應(yīng)等。若遇分歧，請求第3方協(xié)助解決。

1.4 質(zhì)量評價 選取Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險工具，評價各RCT研究方法學(xué)質(zhì)量，內(nèi)容包含：①隨機序列；②分配及方案隱藏；③盲法；④失訪偏倚；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚；若遇分歧，請求第3方協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3及Stata 12.0軟件進行Meta分析。若結(jié)局指標(biāo)為二分類變量，使用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）進行分析；若為連續(xù)性變量，且RCT研究間，測量單位、方法一致，使用均數(shù)差（mean difference，MD），反之，結(jié)局指標(biāo)使用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standard mean difference，SMD）進行分析，均計算95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI）。對納入的RCT研究均進行異質(zhì)性檢驗，若具有同質(zhì)性或異質(zhì)性不高（P≥0.1，I2≤50%），選取固定效應(yīng)模型計算；若異質(zhì)性不可忽略（P＜0.1，I2＞50%），進行亞組或敏感性分析異質(zhì)性來源，經(jīng)分析無臨床異質(zhì)性，選取隨機效應(yīng)模型；反之，僅定性描述。Egger’s檢驗檢測潛在發(fā)表偏倚，必要且納入研究數(shù)量充分時，通過剪補后漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 經(jīng)檢索，獲得可能相關(guān)的文獻1 279篇，其中英文4篇，中文1 275篇；再次篩選，最終納入20篇RCT文獻。篩選流程及結(jié)果詳見圖1。

2.2 納入研究基本情況 最終納入20項RCT研究，合計1 778例患者，試驗組896例，對照組882例，所有受試者均為門診或住院病人，各研究間基線情況基本一致。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入文獻基本情況

圖1 文獻篩選流程

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 9項研究報道采用隨機數(shù)字列表法[6，9，14-16，18，20，22-23]，1 項研究采用抽簽法分組[24]，1項研究采用區(qū)組隨機分組[13]，其余研究未言明試驗中所用的具體隨機法；20項研究均未提及使用分配隱藏、盲法；1項研究提及6例受試者因出現(xiàn)不良反應(yīng)而脫落[13]，余研究無脫落及失訪；所有研究均無選擇性報告結(jié)果；研究的完整試驗方案均未提供，因此無法明確是否存在其他偏倚風(fēng)險。見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率分析 納入的20項研究中，19項研究[7-25]（n=1 723）報道了臨床療效，各研究同質(zhì)性顯著（Chi2=12.85，P=0.80，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，臨床療效合并效應(yīng)量 [OR=3.89，95%CI（2.93，5.18），Z=9.35，P＜0.000 01]，結(jié)果顯示：經(jīng)中藥復(fù)方治療CN臨床療效優(yōu)于單純西藥治療。見圖3。

圖2 納入文獻偏倚情況

圖3 臨床療效總有效率分析

2.4.2 中醫(yī)證候積分分析 納入的20項研究中，有6項研究[8，14-16，19，24]（n=652）評價了中醫(yī)證候積分改善情況，其中2項研究[8，24]分別評價了具體不同癥狀的證候積分，在此不作合并分析。其余研究中醫(yī)證候評分方法不一致，故采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）合并分析，研究具有異質(zhì)性（P=0.05，I2=62%），采用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計[n=392，SMD=-1.04，95%CI（-1.39，-0.70），Z=5.89，P＜0.000 01]，結(jié)果顯示口服中藥復(fù)方在改善中醫(yī)證候積分方面優(yōu)于西藥治療，且各組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。將單個研究逐一剔除同時合并剩余研究，進行敏感分析以尋求異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)將其中一項研究[16]剔除后不存在異質(zhì)性。細讀各研究，發(fā)現(xiàn)4項研究中，僅此項研究[16]評分標(biāo)準(zhǔn)與余3項不同，判斷其為異質(zhì)性來源，而異質(zhì)性的原因即是研究間評分標(biāo)準(zhǔn)的不完全一致，故將其剔除后對剩余研究進行再次分析。剩余3項研究[14-15，19]評價方法均一致，故采用均數(shù)差（MD）合并分析，同質(zhì)性顯示（P=0.89，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計[n=272，MD=-8.72，95%CI（-10.41，-7.03），Z=10.10，P＜0.000 01]，相比剔除前，統(tǒng)計結(jié)果無明顯改變，提示中藥復(fù)方在改善CN中醫(yī)證候積分方面具有優(yōu)勢。見圖 4、圖 5。

圖4 中醫(yī)證候積分分析

圖5 剔除文獻后的中醫(yī)證候積分分析

2.4.3 SAS量表評分分析 納入的20項研究，5項研究[6，14，15，22，23]（n=403）對治療前后SAS評分進行了評價，且各研究具有異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)（P=0.31，I2=17%），采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計 [MD=-5.61，95%CI（-6.68，-4.54），Z=10.28，P＜0.000 01]，結(jié)果顯示，經(jīng)口服中藥復(fù)方治療后SAS評分低于西藥治療，各組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖6。

2.4.4 SDS量表評分分析 納入的20項研究中，有5項研究[6，14，15，22，23]（n=403）對治療前后SDS評分進行了評價，且各研究具有異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)（P=0.39，I2=3%），采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計 [MD=-5.87，95%CI（-7.00，-4.73），Z=10.16，P＜0.000 01]。

結(jié)果顯示，經(jīng)口服中藥復(fù)方治療，SDS評分較前減低，各組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義見圖7。

圖6 焦慮自評量表（SAS）評分分析

圖7 抑郁自評量表（SDS）評分分析

2.4.5 HAMA量表及HAMD量表評分分析 納入的20項研究中，僅1項研究[24]（n=90）報道了治療前后HAMA量表及HAMD量表評分的詳細數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示中藥復(fù)方治療后HAMA及HAMD量表評分改善率高于西藥治療，未做Meta分析。

2.4.6 安全性分析 納入的20項研究中，有7項研究[6，12，13，17，22-24]（n=577）報道了用藥的安全性，余研究未詳細描述用藥有無不良反應(yīng)。其中3項研究[7，13，23]2組受試者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；1項研究[25]提及對照組于治療過程中有感頭暈、乏力等不適者；另3項研究[13，17，23]對治療過程中不良反應(yīng)進行了詳細報道，各研究異質(zhì)性較小（P=0.66，I2=1%），故選用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析 [OR=0.19，95%CI（0.08，0.44），Z=3.85，P=0.000 1]，結(jié)果顯示與西藥治療相比，中藥復(fù)方治療具有較好的安全性，且不良反應(yīng)少，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖8。

圖8 不良反應(yīng)分析

2.5 發(fā)表偏倚 以臨床療效總有效率為效應(yīng)指標(biāo)，行Egger’s定量檢驗發(fā)表偏倚，結(jié)果提示P=0.874＞0.05，表明各研究間無明顯的發(fā)表偏倚；進而行剪補法繼續(xù)分析，剪補前：固定效應(yīng)OR＝1.339，隨機效應(yīng)OR＝1.339；剪補后：固定效應(yīng)OR=1.274，隨機效應(yīng)OR=1.274；效應(yīng)值無明顯變化，提示研究結(jié)果穩(wěn)定，具有可信度。見圖9、圖10。

圖9 臨床療效總有效率Egger’s檢驗分析

圖10 臨床總有效率剪補后漏斗圖

2.6 中藥復(fù)方用藥規(guī)律分析 納入的20項研究，涉及63味中藥，使用頻次達164次。總結(jié)使用頻率超過3次的單味藥，其中以茯苓、柴胡、白芍、龍骨、牡蠣使用頻次較高；根據(jù)《中藥學(xué)》（第9版），將涉及中藥進行分類，共分為13類，其中以白芍為主的補益藥、以酸棗仁為主的安神藥使用頻次較高。見表2、表3。

表2 單味中藥使用頻次

表3 中藥分類使用頻次

3 討論

心血管系統(tǒng)疾病中，非器質(zhì)性疾病的患者之中約有1/3存在自主神經(jīng)功能障礙，其中多數(shù)為CN，雖具體病因不明確，但發(fā)病多與心理情緒及精神因素相關(guān)[26]。據(jù)其臨床癥狀，CN屬中醫(yī)“心悸”“怔忡”范疇，病位主在心，與肝、脾相關(guān)[27]，“七情過度”為其主要發(fā)病內(nèi)在因素，久病又耗心氣、傷心陰，易發(fā)為虛實夾雜之證。

綜合查閱線上文獻發(fā)現(xiàn)，已有系統(tǒng)評價提示具體中藥制劑（參松養(yǎng)心膠囊、穩(wěn)心顆粒、柴胡加龍骨牡蠣湯）在CN臨床療效中具有潛在中醫(yī)防治及現(xiàn)代藥理學(xué)優(yōu)勢[28-31]。其中多數(shù)研究僅對臨床有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率兩項結(jié)局指標(biāo)作了優(yōu)勢對比評價，整體納入結(jié)局指標(biāo)不夠全面；另外，各項研究均缺乏明確而統(tǒng)一的療效參考標(biāo)準(zhǔn)，均可能影響結(jié)論的客觀真實性。基于前期系統(tǒng)經(jīng)驗總結(jié)，本次研究納入的文獻包括了以中醫(yī)辨證為基礎(chǔ)的多種中藥復(fù)方治療方案，再次從單純中藥復(fù)方對比西醫(yī)角度，對多種相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的綜合治療效果進行系統(tǒng)評價，同時探究其中藥復(fù)方用藥規(guī)律。

本次研究結(jié)果顯示：與西藥相比，中藥復(fù)方對于CN的治療更具有優(yōu)勢，可提高臨床有效率，并有效改善負性心理情緒。同時，口服中藥復(fù)方較西藥安全性更好，規(guī)避西醫(yī)或中西聯(lián)合治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)及依賴性，進一步提高患者的工作效率、生活質(zhì)量及遠期預(yù)后。

分析納入各項研究用藥，單味中藥以茯苓、柴胡、白芍為較多納入復(fù)方使用；中藥分類則益氣補陰、養(yǎng)心安神類方藥使用頻次較高。藥理學(xué)研究顯示，中藥單體成分CN治療亦有優(yōu)勢：茯苓中藥功效與其組分具有利尿、保肝、保護胃腸功能及鎮(zhèn)靜作用相關(guān)[32]；柴胡具有抗憂郁、神經(jīng)功能保護、及鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)改善作用[33]；白芍主要有效成分白芍總苷可通過保護神經(jīng)元、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗抑郁作用[34]，且其二者又兼具保肝作用。何立人教授早先提出“治心不惟心”，強調(diào)“以肝為樞調(diào)治心系疾病”[35]；林鐘香教授認(rèn)為五臟六腑心肝易同病，治療時宜疏肝、養(yǎng)肝、柔肝[36]。另外，藥對配伍研究發(fā)現(xiàn)，柴胡-白芍相伍疏表散邪、和解柔肝、升陽益木，同時，在現(xiàn)代藥理學(xué)方面，柴芍通過協(xié)同調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗抑郁作用，相比單藥更具有優(yōu)勢[37]。

本次研究尚存在以下不足：①納入研究均為中文文獻，結(jié)果對于其他種族應(yīng)謹(jǐn)慎評估；②納入的研究未明確言及分配隱藏及盲法，不排除“假陰性”“假陽性”結(jié)果；③本次研究對線上RCT研究進行了廣泛檢索，但仍然無法保證是否全面納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究。由此，研究的外部真實性和偏倚程度可能會受到影響。

綜上所述，中藥復(fù)方對于心臟神經(jīng)官能癥療效確切，安全可靠，且具有用藥規(guī)律性。臨床工作者應(yīng)按照循證醫(yī)學(xué)要求，注重把握臨床研究的可控制因素質(zhì)量，積極開展大樣本、多中心、設(shè)計科學(xué)合理的高質(zhì)量臨床研究，期待不斷完善臨床RCT研究設(shè)計方案，有更多的大樣本、高質(zhì)量研究加以提高分析結(jié)論的論證強度。