經導管介入瓣膜的采購前評估

應悅，包家立

1. 浙江大學醫學院附屬第二醫院 臨床醫學工程部，浙江 杭州 310009；2. 浙江大學醫學院 浙江省生物電磁學重點實驗室 生物物理與醫學工程研究組，浙江 杭州 310058

引言

近年來，隨著血管介入技術的發展，針對嚴重主動脈瓣狹窄且外科手術高危的患者，除了外科手術外，另一種無創的治療主動脈瓣狹窄的經導管瓣膜置術（Transcatheter Aortic Value Replacement，TAVR）逐漸興起。2002 年法國醫生Gribier完成首例TAVR手術[1]，此后TAVR技術發展迅速，目前全世界完成了將近15萬例[2]。它以股、髂動脈為入路血管，把人工主動脈瓣膜經導管送到主動脈瓣瓣環處，然后運用球囊將壓縮在導管內的主動脈瓣撐開至手術結束。目前，對于嚴重主動脈瓣狹窄且外科手術高危的患者，TAVR優于外科主動脈瓣置換術[3]。TAVR已成功應用于治療不適合實施外科手術或者手術風險較高、并發癥較多的重度主動脈瓣狹窄患者[4-5]。另外，在TAVR臨床實驗PARTNER的研究中發現，與藥物治療相比較，TAVR可以降低53%的死亡率[6]。

在TAVR手術操作技術發展的同時，與之匹配的醫療材料也在不斷更新換代。2011年11月，美國愛德華生產的Sapien瓣膜獲得美國FDA批準上市。2014年1月，美國美敦力的CoreValue瓣膜獲得FDA批準上市。目前，這兩個品牌的瓣膜產品在中國還未獲得中國食品藥品監督管理局(CFDA)的批準，只能用于臨床試驗。而近年來國產瓣膜的研究也有了創新性的突破。2015年，由北京阜外心血管病醫院高潤院士牽頭的國產Venus A瓣膜完成了臨床試驗。2017年4月，杭州啟明醫療器械有限公司研發和生產的經導管介入瓣膜Venus A獲得CFDA醫療器械注冊證。2017年年底，我院心血管介入中心提交新引進經皮介入人工心臟瓣膜系統（Venus A瓣膜）的報告。本文對該瓣膜采購前進行了評估。

1 臨床需求評估

1.1 醫院定位

浙江大學醫學院附屬第二醫院是一家三甲醫院，具有150年的歷史。醫院心血管內科是浙江省建立的第一個心血管?？?，2019年復旦學科排行榜為浙江省第一，全國第六。近三年來承擔國家科研項目28項，包括國家重大研究計劃973首席、國家重大專項等?？剖覔碛虚_放床位215張，具有博士學位62人，碩士學位21人。2019年心內科年門診量約21萬人次，出院量1.2萬人次。醫院心血管介入中心是浙江省最大的心血管介入診療基地，心血管疾病介入診治質控單位，也是國內唯一ACGME認證心內科培訓基地。醫院的發展目標是立足浙江，輻射全國，用科研帶動醫療水平的提高和創新醫療技術應用，建設具有世界先進水平的現代化科研型醫院。

1.2 主動脈瓣狹窄疾病譜

根據《中國心血管病報告2018》，在我國心血管病的疾病死亡占城鄉居民總死亡原因的首位，農村為45.50%，城市為43.16%，是威脅人類健康的重大疾病[7]。主動脈瓣狹窄（Aortic value Stenosis，AS）是 65歲以上老年人最常發生的心臟瓣膜疾病，表現為以主動脈瓣葉硬化最初開始的緩慢進展性疾病，從最初瓣葉局部的增厚硬化發展到瓣膜運動障礙，最終形成AS，且進展不可逆[8]。根據2014美國心臟協會/美國心臟病學會（AHA/ ACC）瓣膜病指南的數據報告，在所有主動脈瓣膜病變中，AS占34%，它的病因大部分為退行性鈣化病變，占比81.9%[9]。AS的發病率僅次于高血壓病、冠心病，是老年人心力衰竭的最主要病因。如不進行醫療干預，患者的中位生存期為2～3年，其中約1/3的重癥患者在1年內死亡[10]。

AS傳統治療方法是外科開胸的主動脈瓣置換術（Surgical Aortic Valve Replacement，SAVR）。 它 從 第 三 肋間的胸骨做J切口或T切口完成主動脈的置換，通常術中需要心臟停搏并借助體外循環系統，手術風險高、創傷大、患者痛苦多，很多老年人或者非常重癥的晚期病人不能耐受此類外科手術。因此，在外科手術高?；颊咧?，TAVR已被證實是可行的[11-12]。

1.3 醫療資源

2013年10月始，我院心血管介入中心首次開展TAVR手術。從發展伊始的一年6例，到2019年超過100例，累計手術量約占全國的1/3。目前，心血管介入中心共擁有6間導管室，其中適合TAVR手術操作的雜交手術室共3間，能夠滿足心內、心外科團隊同時上臺手術。

在開展TAVR手術的人力資源方面，醫院配套了多學科心臟團隊，包括心內科醫生、心外科醫生、超聲心動圖醫生、放射科醫生、麻醉師、護士和臨床工程師，以及應急團隊。歐洲心臟學會（ESC）和AHA/ ACC指南均明確要求，TAVR術前必須由心臟團隊共同討論決策。另外，根據2015年中國專家共識，心外科醫生在開展TAVR之前的1年內，要求實施100例以上的SAVR術；心內科醫生要求具有豐富的介入手術經驗，年介入手術量在200例以上，并接受過系統的培訓[13]。

1.4 TAVR應用范圍

1.4.1 手術適應證

根據指南和TAVR中國專家共識，目前TAVI手術主要用于治療高/極高風險重度AS患者：老年重度鈣化性AS，根據心超動圖顯示跨主動脈瓣血流速度≥ 4.0 m/s，或跨主動脈瓣壓力差≥ 40 mmHg；患者有明顯癥狀，如心悸、胸痛、暈厥等，心功能分類在II級以上；外科手術高危或者禁忌；解剖上適合TAVR；三葉式主動脈瓣；糾正AS后的預期壽命能超過一年；外科術后人工生物瓣退化也是TAVR的適應證。TAVR的路徑包括股動脈、心尖、鎖骨下、主動脈，一般首選股動脈[13-14]。

1.4.2 手術禁忌證

TAVR的禁忌證包括有：左心室內血栓，左心室流出道梗阻，30 d內心肌梗死，左心室射血分數（LVEF）＜20%，嚴重的右心室功能不全，主動脈根部解剖形態不適合TAVR。

隨著我國老齡化進程的發展，有越來越多的老年人患AS，合理治療這一疾病對提高老年人的生活質量與改善預后有重要的意義。對比傳統外科手術，TAVR的手術應用能給高危患者帶來創傷更小、效果更好的新治療手段。因此科學有效地對這項技術及產品進行評估，是學科發展的一個關鍵。

2 技術性能評估

2.1 技術指標

需評估的產品為杭州啟明醫療器械有限公司研發生產的Venus A TAVR系統，包括主動脈瓣膜和傳輸系統。主動脈瓣膜由鎳鈦合金支架和生物膜葉瓣組成。生物膜葉瓣主要由3片瓣葉、3片裙體組成，用PTFE線縫到鎳鈦合金支架上。生物瓣膜經過滅菌后裝在戊二醛溶液的無菌無熱源的容器中進行運輸。

鎳鈦合金支架是菱形網狀結構，根據不同的膨脹長度和直徑設計成適用于三層次的非圓柱形形狀（圖1）。支持架的截面形狀和設計使它能夠撐開原主動脈瓣并固定在流入位置處，且使流出位置固定在升主動脈處。中間部分的直徑縮小部分是瓣膜的瓣葉功能區，該區域可以避免感染動脈開口的血液流動。Venus A有4個型號，表1為主要技術參數。

2.2 同類產品比較

目前，介入瓣膜的類型主要有球囊擴張型瓣膜，如愛德華的Sapien瓣膜和自膨脹式人工主動瓣膜，美敦力的CoreValue瓣膜。根據臨床試驗分析，這兩個類型的瓣膜在預后無明顯的差異[15]。

圖1 Venus A瓣膜外形

表1 經導管人工主動脈置換系統主要技術參數

愛德華公司的Sapien系列瓣膜第三代產品是Sapien3和Sapien3 Ultra。Sapien3的瓣膜支架含有向外反折的裙邊，可以有效防止瓣周漏。Sapien3 Ultra是Sapien的升級版，兩者的瓣膜支架是一樣的，但Sapien3 Ultra在輸送系統上做了改進。并且在球囊工藝上改進使瓣膜就在球囊上安裝，省去推送瓣膜回撤鞘管的操作步驟，使手術流程更為簡化[16]。美敦力公司的Evolut R和Evolut pro是CoreValue系列瓣膜的升級版產品。新產品增強了瓣環處的徑向支撐力，在裙邊下端也做了向下的延伸，可以防止瓣周漏。

杭州啟明生產的Venus A為自膨脹式人工主動脈瓣膜，它是根據中國人主動脈瓣二瓣畸形發生率高，鈣化程度高的特點設計。

2.3 創新性

Venus A 瓣膜是適合中國人瓣膜病特點的而研發和生產瓣膜支架。根據中國人二尖瓣鈣化比較高的特點，提高徑向支撐力。

2.4 安全有效性

根據四川大學華西醫院TAVR臨床試驗數據，在Venus A或進口瓣膜的重度AS患者資料，比較Venus A和進口瓣膜患者的基線特征、術中操作情況、術后臨床結果及血流動力學變化情況，共納入342例接受TAVR的AS患者，其中植入Venus A的患者238例,植入進口瓣的患者104例，兩組患者的年齡、男性比例、美國胸外科醫師協會評分、合并癥等基本情況相當，二葉瓣患者比例均在50%左右。在成功植入瓣膜后,兩組的血流動力學均明顯改善；術后30 d及1年全因死亡率差異無統計學意義；患者術后癥狀均有所緩解,手術相關并發癥發生率低，生活質量大幅改。

研究顯示，該瓣膜置入成功率高，與國外產品及臨床試驗結果類似，并發癥發生率也與國外報告類似，而2年全因死亡率低于國外同類主動脈瓣膜產品[17]。在Venus A的臨床研究中，瓣膜置入1年，患者血流動力學療效維持，術后永久起搏器的植入率與國外產品相當或低于同類產品，處于可接受范圍。同時，真實世界手術高危人群的初步結果顯示，Venus A與外科手術相比是安全和有效的，它也是我國第一項完成Ⅲ期臨床研究的主動脈瓣膜[18-19]。通過實驗對比，Venus A用于TAVR治療重度AS患者是可行、安全、有效的，并且在二葉瓣高發的中國TAVR患者人群中表現良好。

3 采購評估

3.1 采購資質審核

目前，國外產品都還未取得中國CFDA醫療器械注冊證，醫院還不能采購用于臨床治療。杭州啟明生產的Venus A瓣膜在2017年獲得了CFDA醫療器械注冊證，符合醫療器械采購要求，可以通過政府采購中心交易。

3.2 價格分析

Venus A瓣膜只有杭州啟明一家符合醫療器械采購要求，其完全壟斷市場特征明顯，需求供給曲線呈現如圖2形式，Q為產量，P為價格。

圖2 供需曲線

商家的供給曲線有兩條：邊際成本和邊際收益。用戶是一條需求曲線。在完全競爭市場中，商家會將成本降低到最低，需求曲線與邊際成本在圖2的A點相交，形成完全競爭市場的平衡點，產品產量Q0和價格P0。但在完全壟斷市場中，商家會將降低成本，但不會降低到最低，實際邊際收益和邊際成本在B點相交，形成完全壟斷市場的平衡點，產品產量Qm和價格Pm。從圖2分析可知，B點具有量少（Qm＜Q0）、價高（Pm＞P0）特點，只有當需求曲線與邊際收益重合，才能獲得最合理的價格，但這只是在完全競爭市場才能獲得。在完全壟斷市場條件下，只有需求曲線與邊際收益曲線盡量靠攏。在未知商家邊際成本和邊際收益曲線情況下，只有調整需求曲線，使其盡量接近邊際收益曲線。

影響需求曲線的因素主要有商品價值、相關商品價格、患者支付能力、患者偏好等。

（1）Venus A瓣膜價值。與TAVR相比較的是SAVR。TAVR比SAVR具有術后恢復好、住院時間短、并發癥少的優點，具有較高的臨床價值。從醫療角度，TAVR更具有推廣價值。

（2）相關商品價格。SAVR除了瓣膜置換外，術中還需體外循環，術后還需ICU治療，總費用在10～25萬元。SAVR和TAVR費用比較如表2所示?？傮w上，SAVR材料價格低于TAVR，治療總費用略低于TAVR。但TAVR的優勢在于治療效果好。

表2 SAVR和TAVR費用比較

（3）患者支付能力。SAVR和TAVR費用的主要差別在于人工瓣膜材料上。根據浙江基本醫療保險醫療服務項目，人工瓣膜屬于人工器官（CQ類）醫用材料，病人自理比例國產產品為3%，進口為15%，并且有最高限額[20]。在現行醫?？刭M下，醫院會受到總額付費、單病種付費等約束，對新技術價格敏感。在醫保政策范圍內，可以采用創新技術單獨付費機制[21-22]。

（4） 患者偏好。2019年，我院共實施了125臺TAVR手術，其中有108臺使用Venus A瓣膜，其余為臨床試驗項目。同年SAVR為261例。SAVR與TAVR手術量比例為2:1。影響TAVR手術量的原因主要是適應證和價格。Venus A瓣膜單價較高，即便有部分可以醫保報銷，但對于普通收入的家庭來說，經濟壓力還是較大。

3.3 采購策略

針對完全壟斷市場采購，根據減小需求曲線與邊際收益曲線差距原則，做以下策略。

（1）減小邊際收益曲線斜率，降低產品出售價格。與商家杭州啟明做過兩次議價談判，第一次議價在原價基礎上，降價7%，包含配套的輸送系統。第二次議價，恢復原價，但除了人工瓣膜，還包括球囊擴展導管和鞘管等配套耗材。總體上，降低了材料費用。

（2）提高需求曲線斜率，擴大TAVR手術量，提高TAVR新技術的應用推廣率。隨著人口老齡化，TAVR手術的需求會逐漸增多。當手術量增加時，醫院可以以需方市場為主導，參與到產品的采購定價中去。以區域性聯合談判，以量換價，讓瓣膜的價格降至廣大患者可接受的范圍內。

隨著技術的發展，現在也有越來越多的醫療企業參與研發和生產介入瓣膜中，例如上海微創的VitaFlow II瓣膜和江蘇杰成的J-Valve瓣膜都陸續拿到了醫療器械注冊證，后續市場上同類產品競爭會擺脫完全壟斷市場，降價是必然趨勢。

4 服務評估

（1）備件供應。瓣膜傳輸系統是配套系統，主要保障瓣膜能夠到達指定區域。輸送系統包括輸送導管系統和壓縮裝載系統。輸送導管系統包含了推手、外套管、鞘管和Tip頭。鞘管上的顯影還可以標記瓣膜的位置，以便術者能隨時調整瓣膜釋放的位置。壓縮裝載系統主要用于將瓣膜壓縮到導管系統中。

（2）儲藏和運輸的要求。Venus A瓣膜含有生物材料，對瓣膜的儲藏和運輸有冷鏈要求。介入瓣膜的儲藏和運輸的溫度為0～10℃(不含0℃)。另外在運輸過程中，瓣膜不能倒置、擠壓，避免劇烈晃動和雨水。

（3）培訓。廠家為醫院TAVR手術醫師提供每年必要技術培訓，包括新技術、新應用、新操作的培訓。

5 持續跟蹤

Venus A 瓣膜產品在進過充分的技術及安全性能評估后，于2018年年初完成相關行政手續審批后入院。同年度我院采購并成功植入的Venus A 瓣膜共計45例。后續對這項新技術，管理部門還結合臨床科室進行了持續跟蹤反饋。使用新技術的目的，不僅僅是挽救生命，同時也是改善患者的生活質量，提高了生命的“數量緯度”和“質量緯度”。在術后隨訪中，發現TAVR患者術后生活質量評分有明顯改善，累計生存率提高，一年生存率91%，高于國際報道的75.8%～85.8%水平。術后生活質量顯著提高。生活質量評分（The Assessment of Quality of Life ：AQOL,可通過官網http://www.aqol.com.au/ 對表單問卷進行在線評分計算）和 6 min 步行試驗（6 Minute Walking Test：6MWT，即患者采用徒步的方式在6 min內以最快速度行走的距離），植入瓣膜之后的各項評分較術前都有了顯著改善[23]（表 3）。

表3 植入瓣膜的AQOL和6MWT評分

6 結論

通過對經介入瓣膜Venus A的采購前技術指標和經濟指標的評估報告及后續的持續跟蹤，管理部門認為，相較于SAVR，TAVR的術中風險較小，術后患者恢復較快，同時并發癥少，適合于對外科手術不耐受的患者。但這類介入瓣膜單價較高，國內市場上同類的競爭產品較少，對病人的經濟負擔還是較大。管理部門建議臨床科室開展此類手術時，注意評估患者的綜合情況，制定可接受的治療方案。另外就醫院發展視角來看，科室能夠依托這項新技術，開展系統研究，探索心臟瓣膜病微創介入治療有效新方式，成為行業的領軍團隊。

在循證臨床實踐的時代，未來醫院的管理部門也將針對產品的創新性特點，有的放矢，開展有針對性的微觀HTA評估活動，這既是科學決策的手段，也是醫療資源進行合理配置的管理手段。