帕金森病的診治現狀及進展

陳鳳全

摘要：帕金森?。≒D）是臨床常見的神經變性疾病之一，具有高患病率、高病殘率和慢病程的特點。對帕金森病的正確認識、早期診斷、治療和預防研究成為神經科學領域研究的焦點和熱點。目前，對于PD尚無準確的早期客觀診斷指標及預防和阻止疾病發生與發展的有效治療方法。本文現對我國PD診斷和治療現狀進行簡單綜述，以期為該病的診治提供參考。

關鍵詞：帕金森病;神經變性疾病;臨床診斷

Abstract：Parkinson's disease （PD） is one of the common neurodegenerative diseases in clinic， with the characteristics of high prevalence， high disability rate and slow course of disease. The correct understanding， early diagnosis， treatment and prevention of Parkinson's disease have become the focus and hotspot of research in the field of neuroscience. At present， there is no accurate early objective diagnostic indicator for PD and an effective treatment method to prevent and prevent the occurrence and development of the disease. This article is a brief review of the current status of PD diagnosis and treatment in China， with a view to providing a reference for the diagnosis and treatment of the disease.

Key words：Parkinson's disease;Neurodegenerative diseases;Clinical diagnosis

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是中老年人群常見的神經變性疾病，隨著我國老齡化進程加快，該病發病率逐年呈上升趨勢[1]。PD是一種慢性病，最終可能致殘，但目前尚無公認準確的早期客觀診斷指標，且缺少預防和組織疾病發生和發展的有效方法[2]。目前，臨床診斷主要仍然以臨床表現、體征、對左旋多巴治療的反應為主要依據，缺乏客觀生物學指標[3]。該病早期臨床表現呈多樣性，癥狀不典型，容易造成漏診和誤診。本文圍繞帕金森病病因、診斷、臨床治療進行簡單綜述，以期為臨床診斷和治療提供參考依據。

1病因

1.1環境和職業因素? 研究顯示[4]，職業需要、經常接觸殺蟲劑、除草劑、工業材料、農業廢物等多種因素可以增加PD的易感性。同時部分外源性毒素，如微量金屬、油漆稀釋劑、一氧化碳等都可能與PD的發生相關。鄭宋華[5]研究發現，PD發生關系最密切的環境毒素是1-甲基-4 -苯基-1，2，3，6 -四氫吡啶（MPTP），它是一種嗜神經樣毒性化合物，能選擇性地破壞黑質致密部神經元。也有研究發現如四氫罌粟堿等類似MPTP樣物質。

1.2遺傳因素? 有研究顯示[6]，約有5%～10%的PD患者有家族史，遺傳因素在PD發病機制中的具有重要作用。雖然絕大多數PD屬于散發類型，有10%～15%的患者屬于家族性PD，另有5%～10%的患者屬于早發型PD。既往研究證明全外顯子測序能夠成功鑒定家族性或散發性PD的遺傳性致病因素[7]。

1.3其他? 蛋白質表達異常、氧化應激反應、鐵代謝異常以及泛素-蛋白酶體系統與自噬等均未帕金森致病原因，但其其具體的發病機制尚未完全明確，有待進一步深入的研究。

2帕金森病的診斷

2.1臨床表現? PD發病緩慢，多為單側發病。初期患者容易疲勞，并有個性改變，可出現非特異性的運動不協調、無力、記憶力減退等。同時患者通常有一側肩關節或大關節酸痛和緊張。研究顯示[8]，75%的PD患者以震顫為首發癥狀，但也有15%的患者在整個病程中無震顫發生。多數患者表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢步態異常。部分患者出現自主神經癥狀，如皮脂腺分泌亢進、汗腺分泌亢進、消化道蠕動那個障礙引起頑固性便秘、交感神經功能障礙所致直立型低血壓等。同時部分PD晚期患者可出現認知功能減退、抑郁等。

2.2輔助檢查? PD病因的研究可提高對疾病發生與發展的認識，明確疾病發生與發展過程中的異常代謝和信號轉導通路，可為臨床診斷提供理論基礎和試驗依據。因此，采用體液生化檢驗、神經影像學檢查等輔助檢查手段是當前提高帕金森病早期診斷與鑒別診斷準確性的有效手段。

2.2.1生化檢驗? PD患者腦脊液（CSF）中生物標志物是目前的研究熱點。Wang G等[9]研究顯示，80%的CSF蛋白和其他成分通過外周血的過濾得到，20%的來自中樞神經系統的細胞，而這些20%腦衍生成分使CSF成為中樞神經退行性病變鑒別的生物標志物有利基質。當前，研究較多的CSF生物標志物為α-突觸核蛋白（α-Syn）。α-Syn病理性沉積物是PD神經病理學標志。有研究對比了健康者與PD患者α-Syn水平，結果顯示，PD患者α-Syn較健康者更低，但是由于個體差異或重疊α-Syn作為個體診斷標記物受到一定限制。

外周靜脈血中PD標志物的篩選是近年來的研究重點。有研究發現[10]，PD患者外周血中淋巴細胞活化基因-3（LAG-3） 編碼蛋白的可溶性剪切段sLAG-3顯著升高，而特發性震顫與健康者差異較小。LAG-3作為一種膜蛋白，與α-Syn結合可介導其內吞作用，發生細胞間病理性α-Syn的傳遞，從而引起PD的發生與進展。因此，患者外周血sLAG-3可作為潛在的生物標志物進行早期PD鑒別診斷。

體液標志物不僅可作為臨床輔助診斷，還可用于客觀檢驗運動功能，評估疾病治療的癥狀改善效果。張蘭的研究證實亨廷頓蛋白相互作用蛋白2（HIP2）水平下降可作為潛在的PD輔助診斷指標[11]。同時通過檢測在進行太極鍛煉干預后PD患者外周血HIP2表達變化，證實太極拳干預可逆轉PD體液標志物水平異常，可將太極鍛煉作為輔助評估手段。此外，隨著腸源性學說的發展，腸道糞便菌群研究也是當前生物標志物研究的內容。PD患者糞便菌群的研究證實，PD患者存在腸道菌群紊，并同PD臨床癥狀密切相關。由此可見，糞便微生物的差異研究可從另外一個角度幫助闡述PD的發病機制，并有利于PD的診斷和鑒別診斷。

2.2.2影像學診斷? 經顱超聲檢查屬于非侵入性影像學檢查方法，臨床已證實該方法不僅有助于PD的診斷，還有利于與其他類型PD的鑒別。焦文文等[12]對140例多系統萎縮性PD和40例非震顫型PD患者進行經顱超聲檢查，計算黑質（SN）回聲強度的強弱大小，并進行比較，結果顯示SN高回聲有利于鑒別多系統萎縮性的非震顫型PD，敏感度為74.51%，特異度為61.71%。另有研究顯示[13]，進行性核上性麻痹、多系統萎縮和健康對照者比較，PD患者早期和延遲圖像的H/M比值顯著降低。早期圖像鑒別診斷PD與其他PD的敏感性和特異度分別為95.00%和94.00%，延遲圖像的敏感性和特異性為100%和94.00%。因此，經顱超聲影像學檢查方面研究，可提高對PD的診斷和鑒別。

3治療

3.1藥物治療

3.1.1抗膽堿能制劑? 研究顯示[14]，口服安坦治療PD患者，2次/d，1～2 mg/次，可一定程度改善患者臨床癥狀，但是存在失眠等不良反應?？鼓憠A能制劑對震顫及肌強直有療效，尤其是震顫效果更明顯。因此，對PD的功能殘疾無效，可能存在認知損害、撤藥反應、毒副反應，不能用于有精神癥狀、年齡超過60歲以PD患者。

3.1.2左旋多巴制劑? 臨床一旦確診為PD就應開始保護性治療，以最大化保護和挽救易受損害的黑質神經元，減緩或阻止疾病進展。常規選擇左旋多巴制劑治療以抑制MAO-B阻斷氧化應及反應，減少自由基生成。但是單純使用左旋多巴時劑量要大，但副作用多，故臨床多采用復方制劑。最常用的為Madopar HRS（歐洲） 和Sinemet CR（美國）生產的緩釋劑，對震顫、強直、運動遲緩等均有較好療效[15]，或者采用口服名咪多吡2次/d，5 mg/次，連續治療2個月。第3個月聯合左旋多巴治療，結果顯示第3個月總有效率有所增加。同時發現聯合應用可減少臨床不良反應，主要顯示為左旋多巴的不良反應。目前其用藥時機上存在爭議，通常認為年輕患者可適當推遲使用，早期盡量使用其他抗PD藥物，年輕患者依賴藥物治療時間長，且容易出現運動并發癥。老年患者可早期使用左旋多巴，尤其是75歲以上患者，一旦確診即可開始使用，在使用過程中出現癥狀波動、異位癥時應調整用藥劑量和給藥次數，或者加用DAssh受體激動劑[16]，如果出現精神癥狀可加用奧氮平。

3.1.3多巴胺能受體激動劑? 多巴胺能受體激動劑屬于在分子構象上同多巴胺相似，可直接作用于多巴胺受體藥物，常采用的有培高利特、溴隱亭，但是臨床治療效能較低[17]。泰舒達、阿樸嗎啡等也有使用。近年來出現新的多巴胺受體激動劑，即卡麥角林、羅匹尼羅、普拉克索?？溄橇謱儆跁充N麥角多巴胺受體激動劑，可單獨應用于PD治療[18]，或者作為左旋多巴治療的輔助藥物，可改善其相關的不良反應。

3.1.4其他? ①兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑：此類藥物可減少不具有活性的3-氧甲基多巴，從而使較多的左旋多巴通過血腦屏障在紋狀體脫羧，增加多巴胺水平，提高臨床療效[19]。同時還可以延長血漿左旋多巴半衰期，確保其穩定，不發生運動波動。需要注意的是在用藥期間應經常檢測肝功能。②金剛烷胺：金剛烷胺可促進多巴胺在神經末梢的釋放，對震顫、強直、少動均有輕度的改善效果。臨床一般給藥2次/d，50 mg/次，通?？删S持治療數月或者1年[20]。臨床最常見的副作用為下肢網狀青斑、踝部水腫。③中醫藥治療：常用的中醫藥多為中藥聯合針灸治療、中西藥結合治療方法，以減輕單純長期使用西藥治療造成的副作用。如補腎活血通絡膠囊具有抗氧化作用，可阻抑線粒體功能損傷、興奮毒性、細胞因子損傷等作用[21]，可能具有PD神經元保護作用。常用針灸治療包括穴位注射、電針、艾灸、刺絡放血等。

3.2手術治療

3.2.1神經細胞移植? 神經干細胞的研究為神經移植提供的新的方向，有研究顯示[22]，采用慢病毒傳輸方法將膠質細胞源性神經營養因子導入黑質、紋狀體細胞，可阻止已經老化及誘發的細胞變性，且可恢復運動能力。另一種是將能表達多巴胺基因的細胞裝入半滲透性膠囊內，將膠囊置入縮少多巴胺的紋狀體，使囊腫細胞合成或分泌多巴胺或神經營養物質，但是該膠囊尚不能防止囊內細胞被宿主免疫系統排斥[23]。這兩種治療方法目前僅停留在動物實驗水平階段。

3.2.2腦立體定向損毀術? 最初采用丘腦或蒼白球損毀術治療PD較多，但是因為缺少電生理學和腦影像學等技術，手術定位準確性差，并發癥多，在臨床應用中受到限制。近年來采用微電極介導的外科毀損術已取得較為可靠長期的效果，該方法以CT、MRI、微電極導向內側蒼白腹后部毀損術成為治療主流。Liu CF等[24]研究發現，僵直、運動遲緩、藥物引起的開-關、異動癥服用L-PD類藥物有效患者，蒼白球毀損術治療效果較佳。因此，對于藥物治療不能控制震顫，采用蒼白球加丘腦核毀損術治療效果更好。

3.2.3深部腦刺激? 深部腦刺激治療方法不破壞腦組織，采用立體定向的技術，將電極置入丘腦底核或腹正中核或蒼白球內側部，應用高頻電流刺激靶點區，實現治療目標，常見的不良反應為電流影響臨近的皮質腦干束纖維而出現構語障礙或感覺異常，但是會因減輕刺激頻率而改善。

3.2.4基因治療? 目前，很多國家已經開展基因治療PD患者的多巴胺缺乏?；蛑委熞环矫媸堑怪镁幋a多巴胺合成酶的基因，以增加局部多巴胺含量[25]。另一方面是將神經營養因子基因隱去黑質和紋狀體，以阻止或減緩多巴胺能神經元的退變，甚至促進損傷神經元的恢復?；蛑委熜枰ㄟ^分子、基因水平操作，提高腦內多巴胺水平，但是該方法還處于實驗階段，應用于臨床還存在諸多問題，如建立更佳安全、有效的載體，使基因能長期穩定的表達。

3.3康復治療? 康復治療作為輔助手段，對臨床改善癥狀也具有一定效果，具體通過對患者進行進食、語言、進食、穿衣、行走以及各種日常生活行為的訓練和指導，以改善患者生活質量。對晚期嚴重臥床患者，應重視護理干預，以預防并發癥的發生。

4總結與展望

PD和其他運動障礙疾病在影像學上均有其特征性變化，可為臨床診斷提供重要的參考信息，是臨床診斷和鑒別診斷的重要輔助工具。其治療主要包括藥物治療和手術治療，具體治療方法較多，應充分評估患者的病情，并結合治療方法的優勢，給予個體化、精細化的處理。并針對運動癥狀和非運動癥狀提出小劑量、損傷小的治療原則，以提高診斷的準確率和治療的改善率。

目前，人工智能技術應用于各種疾病診斷和治療中，并且滲透到各個醫療領域，尤其是隨著圖像識別、職能導航等，人工智能在提高醫療診斷率、疾病早期篩查、新藥研究中具有重要意義。在PD的治療中，人工智能技術主要體現在針對性的開發診斷軟件，可對患者進行監測，以提高臨床診斷率。同時對腦深部電刺激術進行優化，傳統上腦深部電刺激術治療PD具有良好的效果，但是開機后3～6個月可能需要數次程控以優化刺激參數、電極觸點并進行藥物調整，以實現最佳的、穩定的治療狀態。將人工智能技術應用于腦深部電刺激術治療PD中，可以簡化程控技術，為臨床醫師和患者帶來幫助。

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收稿日期：2020-04-20;修回日期：2020-04-30

編輯/馮清亮